El elamipretide restaura la energía mitocondrial en un trastorno poco frecuente del metabolismo de los ácidos grasos

La deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (TFP) es un trastorno hereditario poco frecuente de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga (FAO) causado por mutaciones en HADHA (subunidad α, que codifica las actividades ECH y LCHAD) o HADHB (subunidad β, que codifica la actividad KAT). A pesar del cribado neonatal y las intervenciones dietéticas como la triheptanoína, los pacientes continúan desarrollando hipoglucemia, rabdomiólisis, miocardiopatía, neuropatía periférica y retinopatía. Una cuarta función enzimática de la subunidad HADHA descubierta recientemente —la actividad monolisocardiolipina aciltransferasa-1 (MLCLAT-1)— cataliza la remodelación de la cardiolipina (CL) en la membrana mitocondrial interna. Los autores habían demostrado previamente niveles reducidos de CL en fibroblastos de pacientes con deficiencia de TFP/LCHAD y en un modelo murino con mutación en βTFP, lo que motivó la investigación de elamipretide, un tetrapéptido sintético de unión a cardiolipina con aprobación acelerada de la FDA para el síndrome de Barth.

Utilizando un modelo murino C57BL/6J-Hadhb-m1Ytc que porta una mutación missense (p.M404K) que reproduce el fenotipo de la enfermedad humana, el equipo administró elamipretide mediante minibombas osmóticas subcutáneas (3 μg/g/día durante 28 días), tras experimentos de determinación de dosis que revelaron toxicidad a dosis más altas. Los criterios de valoración funcionales incluyeron la resistencia en cinta rodante y la tolerancia al frío tras ayuno. Los criterios de valoración bioquímicos incluyeron las actividades enzimáticas FAO-cadena respiratoria en mitocondrias de hígado y músculo esquelético, evaluadas mediante electroforesis en gel azul nativo (BN-PAGE), tinción de actividad en gel y western blot, así como la cuantificación de cardiolipina por espectrometría de masas. Los fibroblastos derivados de pacientes de cuatro individuos con deficiencia de TFP/LCHAD se evaluaron mediante análisis Seahorse XF para la bioenergética mitocondrial y sondas fluorescentes para especies reactivas de oxígeno (ROS).

Los resultados principales mostraron que los ratones machos con deficiencia de βTFP tratados con elamipretide corrieron distancias significativamente mayores y durante más tiempo en la cinta rodante en comparación con los controles tratados con PBS, lo que demostró una mejora de la capacidad de ejercicio. Las mitocondrias hepáticas de los ratones machos tratados exhibieron mayor actividad de FAO y de los complejos de la cadena respiratoria. Sin embargo, la tolerancia al frío tras ayuno no mejoró, y las ratones hembras mostraron respuestas menos pronunciadas, lo que sugiere efectos específicos según el sexo. Cabe destacar que el contenido de cardiolipina y la composición de cadenas acilo permanecieron sin cambios en los animales tratados, lo que indica que el mecanismo de acción de elamipretide en este modelo es independiente de la restauración de CL. En los fibroblastos de pacientes, elamipretide produjo un incremento dependiente del genotipo en la tasa de consumo de oxígeno mitocondrial y en la producción de ATP, junto con una reducción de los niveles de ROS; los pacientes que portaban distintas variantes de HADHA/HADHB mostraron magnitudes de respuesta variables.

Los autores proponen que elamipretide actúa estabilizando físicamente la interacción entre los complejos enzimáticos de FAO y los supercomplejos de la cadena respiratoria en la membrana mitocondrial interna, mejorando efectivamente el transporte de sustratos y la eficiencia de la OXPHOS sin alterar la abundancia de CL. Este mecanismo es coherente con la evidencia emergente de que elamipretide mejora la organización de los supercomplejos mitocondriales en otros contextos patológicos.

Estos hallazgos posicionan a elamipretide como un candidato terapéutico prometedor para la deficiencia de TFP/LCHAD, en particular para complicaciones como la neuropatía periférica y la retinopatía que no son abordadas por los tratamientos dietéticos actuales. Sin embargo, el estudio es preclínico, con tamaños de grupo reducidos, señales de eficacia limitadas a un sexo y sin evaluación directa de resultados relacionados con la neuropatía o la retina. Se requieren estudios adicionales con cohortes más amplias, duraciones de tratamiento más prolongadas y criterios de valoración relevantes para la enfermedad antes de proceder a su traslación clínica.