El elamipretide revierte el envejecimiento cardíaco y muscular sin reiniciar el reloj biológico

El deterioro relacionado con el envejecimiento en la función cardíaca y del músculo esquelético es uno de los principales impulsores de discapacidad y mortalidad en adultos mayores; la sarcopenia afecta hasta al 45% de los adultos de edad avanzada y la insuficiencia cardíaca es la principal causa de muerte en este grupo. A pesar del creciente interés en fármacos geroprotectores, la mayoría de los candidatos afectan vías del desarrollo en lugar de la biología específica del envejecimiento, o muestran mayores beneficios en machos que en hembras. El elamipretide (ELAM) es un novedoso tetrapéptido dirigido a las mitocondrias que se concentra hasta 1000 veces en la membrana mitocondrial interna, estabiliza la cardiolipina, reduce la fuga de protones y mejora la producción de ATP en una amplia gama de modelos de enfermedad.

Investigadores de Harvard Medical School y la University of Washington llevaron a cabo un estudio de tratamiento con ELAM durante 8 semanas en ratones C57BL/6J machos y hembras jóvenes (5 meses) y viejos (24 meses), administrado mediante minibombas osmóticas subcutáneas. Se evaluaron antes y después del tratamiento el índice de fragilidad (31 ítems), la fuerza muscular in vivo del flexor plantar del miembro posterior y la ecocardiografía (incluyendo la función diastólica mediante Doppler tisular). Tras el tratamiento, se recolectaron tejidos cardíacos y del gastrocnemio para secuenciación masiva de mRNA y microarray de metilación del DNA cardíaco, lo que permitió evaluar la edad biológica transcriptómica y epigenética mediante relojes multiorgánicos validados.

El envejecimiento empeoró significativamente todas las medidas funcionales: las puntuaciones de fragilidad aumentaron, la deformación longitudinal global (GLS) y la fracción de eyección disminuyeron, la función diastólica se deterioró y la fuerza del músculo esquelético descendió, especialmente en las hembras. El tratamiento con ELAM revirtió parcialmente estos déficits: los ratones viejos mostraron mejoras significativas en GLS, fracción de eyección y resistencia a la fatiga del músculo esquelético, y la acumulación de fragilidad se atenuó en los animales viejos tratados. Cabe destacar que las mejoras en la fuerza del músculo esquelético fueron notablemente dependientes del sexo, con un mayor beneficio en las hembras.

A pesar de estas sólidas mejoras funcionales, ni la edad transcriptómica (evaluada mediante relojes transcriptómicos multiorgánicos) ni la edad epigenética (evaluada mediante relojes de metilación del DNA en tejido cardíaco) mostraron reducciones estadísticamente significativas en la mayoría de los grupos tratados con ELAM. No se detectaron cambios significativos en la expresión génica individual ni en los sitios de metilación CpG tras la corrección por comparaciones múltiples. Sin embargo, los análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes y de vías metabólicas revelaron que los cambios transcriptómicos inducidos por ELAM se correlacionaron significativamente con las firmas de longevidad en mamíferos, incluyendo la regulación al alza de la oxidación de ácidos grasos, la traducción mitocondrial y las vías de fosforilación oxidativa, así como la regulación a la baja de las redes de genes inflamatorios; todos ellos rasgos característicos de los patrones de expresión génica asociados a la longevidad.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la biología del envejecimiento y el desarrollo de fármacos. En primer lugar, demuestran que ELAM es un geroprotector eficaz que mejora los años de vida saludable tanto cardíacos como del músculo esquelético de forma inclusiva para ambos sexos, una ventaja notable frente a muchos compuestos evaluados por el ITP. En segundo lugar, y de mayor trascendencia conceptual, los datos revelan una disociación entre el rejuvenecimiento funcional del tejido y los cambios detectables en la edad biológica molecular. Esto sugiere que algunos deterioros funcionales relacionados con el envejecimiento podrían corregirse sin necesidad de reconfigurar ampliamente el programa epigenético o transcriptómico del envejecimiento, lo que plantea interrogantes sobre qué miden realmente los relojes de edad biológica y qué predicen en el contexto de terapias mitocondriales dirigidas.