El ensayo EMPRESS prueba el azul de metileno para reducir las tasas de mortalidad en el shock séptico grave

El shock séptico se encuentra entre las afecciones más letales que se tratan en las UCI de todo el mundo, con una mortalidad impulsada en gran medida por la vasodilatación descontrolada mediada por el óxido nítrico (NO) mediante la activación de la guanilato ciclasa soluble (sGC) y la consiguiente acumulación de GMP cíclico (cGMP) en el músculo liso vascular. Los pacientes que requieren vasopresores a dosis elevadas representan un subgrupo especialmente grave —caracterizado por una vasoplejía subyacente— en el que la terapia convencional con catecolaminas ofrece rendimientos decrecientes y una toxicidad significativa que incluye arritmias, isquemia periférica y mayor demanda de oxígeno por el miocardio.

El azul de metileno (MB) inhibe directamente la sGC al unirse a su centro hemo-hierro, bloqueando la vía NO–sGC–cGMP y restaurando el tono vascular. Desde su primer uso en shock séptico humano en 1992, estudios de menor tamaño y análisis retrospectivos han mostrado de forma consistente mejoras hemodinámicas y una reducción en los requerimientos de catecolaminas. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) reciente de un único centro demostró un destete más rápido de los vasopresores, un mejor balance de fluidos y una menor duración de la ventilación mecánica, aunque carecía de potencia estadística suficiente para evaluar la mortalidad. Los datos retrospectivos también sugieren que un régimen combinado de bolo más mantenimiento se asocia con una mejor supervivencia que cualquiera de las estrategias por separado. A pesar de estas señales, ningún ECA con potencia estadística adecuada ha evaluado el efecto del MB sobre la mortalidad específicamente en la población con shock séptico dependiente de vasopresores a dosis elevadas.

EMPRESS es un ECA de iniciativa investigadora, multicéntrico, prospectivo, de grupos paralelos, abierto y con enmascaramiento del evaluador de resultados, coordinado por la Academia de Ciencias Médicas de Sichuan y el Hospital Provincial del Pueblo de Sichuan. El ensayo tiene como objetivo reclutar 566 pacientes adultos en más de 50 centros de la China continental. Los pacientes elegibles deben cumplir los criterios de Sepsis-3, requerir dosis equivalentes de norepinefrina superiores a 0,3 μg/kg/min durante al menos 30 minutos, e incorporarse al estudio dentro de las 24 horas del inicio del vasopresor. Una fórmula exhaustiva de equivalencia de norepinefrina contempla vasopresina, terlipresina, epinefrina, dopamina, fenilefrina, angiotensina II y metaraminol. Los criterios de exclusión clave incluyen insuficiencia respiratoria hipoxémica grave (PaO₂/FiO₂ <100 mmHg), hipertensión pulmonar grave, déficit de G6PD, uso reciente de agentes serotoninérgicos y una supervivencia prevista inferior a 48 horas.

Los pacientes son aleatorizados en proporción 1:1 mediante un sistema centralizado vía web, estratificado por puntuación SOFA basal (>10 vs. ≤10) y centro de estudio, con aleatorización por bloques permutados. El brazo de MB recibe una dosis de carga de 2 mg/kg en 20 minutos, seguida de una infusión continua de 0,25 mg/kg/h durante un máximo de 48 horas o 4 horas después de la suspensión del vasopresor. El brazo control recibe un volumen equivalente de dextrosa al 5% a tasas idénticas. El desenlace primario es la mortalidad por todas las causas a los 28 días. Los desenlaces secundarios incluyen días libres de UCI, días libres de vasopresores, días libres de ventilador, mortalidad intrahospitalaria y cambio en la puntuación SOFA. Los cuidados de base siguen las recomendaciones de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis de 2021 y las guías internacionales 2024–2025, con formación estandarizada proporcionada en todos los centros.

IMPRESS aborda una brecha crítica en la evidencia. Si la administración precoz de MB demuestra ser eficaz, podría establecer una terapia adyuvante basada en la racionalidad fisiopatológica para uno de los fenotipos de UCI más refractarios al tratamiento, con el potencial de redefinir a nivel mundial las guías para el manejo del shock séptico refractario a vasopresores.