El estrés del retículo endoplásmico bloquea la inmunidad antitumoral, pero nuevas terapias podrían restaurar la función de las células T

El cáncer crea un microambiente hostil que altera de manera fundamental la función de las células inmunitarias a través de un mecanismo que hasta ahora no había recibido suficiente atención: el estrés del retículo endoplasmático (RE). Esta revisión exhaustiva, realizada por investigadores de Weill Cornell Medicine y Moffitt Cancer Center, revela cómo los tumores explotan las respuestas al estrés celular para evadir la destrucción inmunitaria.

El microambiente tumoral agota nutrientes esenciales como la taurina, al tiempo que acumula sustancias tóxicas como ácidos biliares no conjugados, colesterol en exceso y metabolitos lipídicos nocivos. Estas condiciones superan la capacidad del RE para plegar proteínas, lo que desencadena la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR, por sus siglas en inglés): una vía de estrés celular diseñada normalmente para restablecer el equilibrio, pero que en el cáncer se activa de forma crónica.

Este estrés persistente del RE tiene efectos devastadores sobre las células inmunitarias. En los linfocitos T CD8+, regula al alza los marcadores de agotamiento como PD-1 y CTLA-4, lo que deteriora gravemente su capacidad para destruir células cancerosas. Los macrófagos asociados al tumor se vuelven inmunosupresores y producen enzimas que privan aún más a los linfocitos T de nutrientes esenciales. El resultado es un ciclo que se perpetúa a sí mismo, en el que las respuestas al estrés destinadas a proteger las células terminan ayudando a los tumores a escapar de la vigilancia inmunitaria.

De manera alentadora, la revisión destaca estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a los sensores de estrés del RE, en particular IRE1α y PERK. Estudios preclínicos demuestran que inhibir estas vías puede restaurar la función de los linfocitos T y potenciar las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitario. Algunos de estos enfoques ya han entrado en ensayos clínicos para cánceres avanzados, como el carcinoma de células renales y el cáncer de mama.

Asimismo, intervenciones sencillas como la suplementación con taurina muestran potencial. Los pacientes con niveles séricos más altos de taurina responden mejor a la inmunoterapia, y la combinación de taurina con inhibidores de puntos de control inmunitario mejoró el control tumoral en modelos murinos. Esto sugiere que apoyar las respuestas al estrés celular, en lugar de simplemente bloquearlas, también podría resultar terapéutico.