La proteína ESCRT CHMP5 impulsa el sobrecrecimiento óseo a través de la senescencia celular

Las enfermedades de almacenamiento lisosómico y otros trastornos de la vía endolisosómica causan con frecuencia complicaciones musculoesqueléticas debilitantes, entre ellas deformidad ósea, rigidez articular y atrofia muscular. Sin embargo, los mecanismos celulares que vinculan la disfunción endolisosómica con la patología esquelética han permanecido poco comprendidos. Este estudio identifica a CHMP5, un componente del complejo de remodelación de membranas ESCRT-III, como un regulador crítico de la formación ósea y la salud de las células esqueléticas en ratones.

Mediante estrategias de inactivación génica condicional, los investigadores eliminaron <i>Chmp5</i> específicamente en progenitores periesqueléticos que expresan <i>Ctsk</i> y en osteocitos/osteoblastos maduros que expresan <i>Dmp1</i>. Ambos modelos desarrollaron sobrecrecimiento óseo progresivo dependiente de la edad, expansión del hueso cortical, rigidez articular, reducción de la calidad ósea (menor rigidez y menor estrés de fractura a pesar de una mayor masa), atrofia del músculo esquelético y deterioro de la función motora. Los experimentos de trazado de linaje confirmaron que los progenitores Ctsk+ son la población celular primaria que se expande hacia el hueso periesquelético aberrante en los animales con inactivación génica.

En cuanto al mecanismo, la eliminación de <i>Chmp5</i> provocó una disfunción endolisosómica caracterizada por niveles reducidos de la proteína VPS4A —una ATPasa esencial para el desensamblaje de ESCRT-III y la formación de cuerpos multivesiculares (MVB, por sus siglas en inglés)—. A la inversa, la sobreexpresión de CHMP5 fue suficiente para restaurar los niveles de VPS4A, lo que establece un vínculo regulador directo. La disfunción endolisosómica alteró posteriormente la morfología y la función mitocondrial, elevó las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mitoROS) y desencadenó marcadores canónicos de senescencia celular: aumento de p21, p16, actividad de SA-β-galactosidasa y un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Tanto los defectos de diferenciación celular autónomos como las señales paracrinas de SASP procedentes de células esqueléticas senescentes contribuyeron a la actividad osteogénica aberrante observada in vitro e in vivo.

De manera decisiva, la administración de fármacos senolíticos (dasatinib más quercetin, o navitoclax) a ratones con inactivación génica condicional de <i>Chmp5</i> eliminó selectivamente las células esqueléticas senescentes y redujo sustancialmente las anomalías musculoesqueléticas, validando la senescencia celular como un mecanismo farmacológicamente tratable en este contexto. Estos hallazgos establecen una vía lineal: pérdida de CHMP5 → reducción de VPS4A → disfunción endolisosómica → elevación de ROS mitocondriales → senescencia de células esqueléticas → formación ósea anormal.

Este trabajo tiene amplias implicaciones para las enfermedades de almacenamiento lisosómico, que comparten la disfunción endolisosómica como característica patológica común y cuyas complicaciones esqueléticas siguen siendo en gran medida refractarias a las terapias actuales, incluidas la terapia de reemplazo enzimático y el trasplante de células madre hematopoyéticas. La identificación de la intervención senolítica como una estrategia eficaz en un modelo genético murino ofrece un concepto terapéutico traducible para esta dimensión de la enfermedad insuficientemente abordada.