La proteína del ejercicio CLCF1 combate la pérdida muscular y ósea relacionada con el envejecimiento en ratones

A medida que envejecemos, el sistema musculoesquelético se deteriora — los músculos se debilitan (sarcopenia) y los huesos se adelgazan (osteoporosis) — y estas afecciones están profundamente interrelacionadas. Se sabe que el ejercicio mitiga ambas, en parte a través de las mioquinas: proteínas señalizadoras secretadas por el músculo durante la actividad física. Sin embargo, la forma en que el envejecimiento deteriora la capacidad secretora de mioquinas del músculo, y qué factores específicos median los efectos protectores del ejercicio, han permanecido poco comprendidos.

Este estudio se propuso identificar las mioquinas inducidas por el ejercicio que disminuyen con el envejecimiento. Los investigadores reanalizaron datos transcriptómicos de biopsias de músculo esquelético humano (adultos jóvenes de 24–25 años frente a adultos mayores de 78–84 años) en múltiples condiciones de ejercicio, examinando 2.933 genes de proteínas secretadas. El factor 1 similar a la cardiotrofina (CLCF1), un miembro de la familia de citoquinas IL-6 que actúa mediante señalización a través de los receptores gp130/LIFR/CNTFR, emergió como el principal candidato — regulado al alza por el entrenamiento de resistencia crónico en adultos mayores, pero disminuido en los niveles basales con la edad. Múltiples estudios de ejercicio en humanos confirmaron que el entrenamiento de resistencia y el entrenamiento interválico de alta intensidad elevaron de forma aguda y crónica el CLCF1 plasmático, mientras que los niveles circulantes eran significativamente más bajos en individuos de edad avanzada que en jóvenes en reposo.

En modelos celulares, tanto el AICAR (un activador de AMPK que imita las señales del ejercicio) como la estimulación eléctrica por pulsos aumentaron la expresión de CLCF1 en miotubos C2C12; asimismo, la carrera en cinta de alta intensidad elevó el ARNm de CLCF1 en el músculo de roedores, confirmando al músculo esquelético como fuente primaria. Cabe destacar que la administración de la proteína CLCF1 recombinante a ratones machos de edad avanzada produjo un notable conjunto de beneficios: mejoría en la fuerza de agarre, la resistencia en cinta, la tolerancia a la glucosa, y una mayor biogénesis y función mitocondrial en el tejido muscular — imitando los efectos del entrenamiento físico. A nivel mecanístico, CLCF1 activó las vías JAK/STAT3 y PI3K/AKT/mTOR en el músculo, estimulando la síntesis de proteínas y reduciendo los marcadores de atrofia.

En cuanto al hueso, la administración de CLCF1 a ratones de edad avanzada preservó la densidad mineral ósea y la microarquitectura. Suprimió la osteoclastogénesis (resorción ósea) mediante la regulación a la baja de la señalización RANKL, al tiempo que promovió la diferenciación de osteoblastos y los marcadores de formación ósea. De manera decisiva, cuando la actividad de CLCF1 fue bloqueada en ratones de edad avanzada sometidos a ejercicio — mediante un anticuerpo neutralizante o un antagonismo del receptor — las ganancias inducidas por el ejercicio tanto en la función muscular como en la calidad ósea fueron significativamente abolidas, estableciendo a CLCF1 como un mediador no redundante de los beneficios musculoesqueléticos del ejercicio.

Estos hallazgos posicionan a CLCF1 como un prometedor objetivo terapéutico para la sarcopenia y la osteoporosis, especialmente para personas que no pueden realizar ejercicio de forma adecuada. No obstante, el estudio se realizó exclusivamente en ratones machos, los datos humanos son en parte exploratorios y de corte transversal, y la seguridad y eficacia a largo plazo de la administración exógena de CLCF1 en humanos están aún por establecerse.