La enfermedad de Fabry desencadena arritmias auriculares antes de que comience el agrandamiento cardíaco

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depósito lisosomal rara ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen <em>GLA</em>, que provocan una deficiencia de la enzima α-galactosidasa A (α-GAL A). Esto resulta en la acumulación tóxica del glucoesfingolípido globotriaosilceramida (Gb3) en múltiples órganos, siendo la enfermedad cardiovascular la principal causa de muerte. Si bien la hipertrofia ventricular y la fibrosis están bien caracterizadas, los mecanismos que impulsan las arritmias auriculares —en particular la fibrilación auricular (FA), que afecta a más del 12% de los pacientes con EF— han permanecido en gran medida desconocidos.

El equipo de investigación realizó un análisis de ECG de señal promediada en 115 adultos con EF en un centro especializado en enfermedades raras, comparando las características de la onda P en distintos estadios de la miocardiopatía con las de 40 controles sanos emparejados por edad y sexo. De manera notable, los pacientes con EF mostraron una duración de la onda P y un intervalo PQ significativamente más cortos incluso antes del inicio de la miocardiopatía, junto con una mayor incidencia de contracciones auriculares prematuras (CAP) y un riesgo elevado de FA en comparación con los controles. Esto sugiere que el sustrato auricular para la arritmia se establece muy temprano en el curso de la enfermedad.

Para investigar los mecanismos celulares, el equipo desarrolló el primer modelo auricular de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM) de la EF, utilizando la edición genómica CRISPR-Cas9 para introducir la variante <em>GLA</em> p.N215S —la mutación más prevalente de la EF en el Reino Unido— en una línea de iPSC validada. Se confirmó que las células editadas presentaban deficiencia de α-GAL A y acumulación de Gb3. Los registros electrofisiológicos mediante patch-clamp revelaron que los iPSC-CM auriculares con <em>GLA</em> p.N215S exhibían un potencial de membrana diastólico más positivo, una velocidad de ascenso del potencial de acción más rápida y una incidencia significativamente mayor de pospotenciales tardíos (DADs) en comparación con los controles de tipo salvaje. Los experimentos de manejo del calcio mostraron una dinámica transitoria alterada y una mayor liberación espontánea de calcio, compatibles con un sustrato proarrítmico. Las mediciones de fuerza contráctil también demostraron una mayor amplitud de contracción.

Estos hallazgos celulares se incorporaron posteriormente a modelos computacionales in silico biauriculares. Las simulaciones reprodujeron los cambios en la morfología de la onda P del ECG observados en pacientes con EF en estadios tempranos y demostraron una vulnerabilidad marcadamente aumentada a la iniciación de FA. En conjunto, este marco experimental multiescala —que abarca desde el análisis de cohortes por ECG, pasando por la electrofisiología celular, hasta las simulaciones de aurícula completa— ofrece una explicación mecanísticamente coherente de por qué la FA surge tempranamente en la EF, impulsada por una disfunción intrínseca de los cardiomiocitos auriculares y no únicamente como consecuencia secundaria del remodelado ventricular.

Estos hallazgos abren nuevas vías para la intervención terapéutica temprana en la EF. Dado que el remodelado eléctrico auricular precede a la miocardiopatía estructural, los cambios en la onda P en un ECG de rutina podrían servir como biomarcadores tempranos para la estratificación del riesgo de FA. Dirigirse a las anomalías iónicas y del manejo del calcio identificadas en este modelo puede representar una estrategia novedosa para reducir la carga arrítmica en pacientes con EF antes de que se produzca un daño estructural irreversible.