La dieta de ayuno desencadena una respuesta inmunitaria antitumoral en macrófagos mediante el reciclaje de proteínas

**Por qué importa:** La dieta que mimetiza el ayuno (FMD) ya se está investigando en ensayos clínicos oncológicos por su capacidad para sensibilizar los tumores a la terapia y modular la inmunidad. Sin embargo, hasta ahora se sabía poco sobre cómo la FMD reprograma específicamente los macrófagos asociados a tumores (TAMs) —las células inmunitarias dominantes en la mayoría de los tumores sólidos—. Los TAMs son frecuentemente captados por los tumores para suprimir la inmunidad antitumoral, lo que los convierte en una diana terapéutica crítica pero insuficientemente explorada.

**Qué se estudió:** Este estudio utilizó modelos de tumores colorectales MC38 subcutáneos en ratones de tipo salvaje y ratones con deleción específica de NRF1 en células mieloides (Mye-NFE2L1−/−), con o sin FMD y un inhibidor farmacológico de Trex1. In vitro, se expusieron macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) a medio de ayuno y sobrenadante de tumor MC38 para generar TAMs derivados de BMDMs (B-TAMs). Los investigadores perfilaron la expresión génica mediante RNA-seq, cuantificaron IFNβ por ELISA, rastrearon la ubiquitinación de proteínas y los niveles de Trex1 mediante Western blot e inmunoprecipitación, y midieron la dinámica del DNA mitocondrial mediante qPCR y ChIP-qPCR.

**Resultados clave:** La FMD indujo estrés energético en los TAMs que activó la translocación nuclear de NRF1, el cual reguló transcripcionalmente al alza los genes de subunidades del proteasoma, potenciando la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Esto condujo a la ubiquitinación dirigida y la degradación de Trex1 —una nucleasa que normalmente degrada el DNA citosólico y suprime la detección inmunitaria innata—. Al degradarse Trex1, el DNA mitocondrial (mtDNA) se acumuló en el citosol, donde activó la señalización cGAS-STING e indujo una robusta secreción de IFNβ. En tumores de ratones Mye-NFE2L1−/−, esta vía estaba bloqueada: sin NRF1, la actividad del proteasoma estaba deteriorada, Trex1 se acumulaba, se unía y degradaba el mtDNA, y la producción de IFNβ se reducía notablemente —lo que correlacionó con un crecimiento tumoral más rápido y una eficacia atenuada de la FMD—. La combinación de FMD con un inhibidor de Trex1 restableció parcialmente la señalización de IFNβ en contextos de deficiencia de NRF1.

**Implicaciones:** Este estudio revela por primera vez un eje mecanístico completo —FMD → NRF1 → UPS → degradación de Trex1 → cGAS-STING → IFNβ— que opera en los TAMs para remodelar el microambiente tumoral. Posiciona a NRF1 como un punto de control metabólico que vincula el estado nutricional con la activación inmunitaria innata, e identifica a Trex1 como un nodo farmacológicamente tratable que, al ser inhibido, puede imitar o amplificar los efectos inmunoestimuladores del ayuno dietético en los tumores.

**Advertencias:** El estudio se realizó principalmente en modelos murinos de tumor colorectal y sistemas in vitro. La traducción a TAMs humanos y a tipos tumorales diversos aún está por validarse. La ventana terapéutica y la viabilidad clínica de combinar la FMD con la inhibición de Trex1 en pacientes no ha sido explorada.