Primer Ensayo Senolítico en Pacientes con Alzheimer Revela Cambios Prometedores en Biomarcadores

La senescencia celular —un estado en el que las células dañadas dejan de dividirse pero permanecen metabólicamente activas y secretan factores proinflamatorios— es reconocida cada vez más como un motor de la patología del Alzheimer (AD). Las células senescentes se acumulan en los cerebros que envejecen y promueven las patologías de amiloide-β y tau a través de su fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La combinación de dasatinib más quercetin (D+Q), una combinación senolítica ampliamente estudiada, ha demostrado eficacia en modelos preclínicos de AD, lo que motivó el primer ensayo en humanos con senolíticos específicamente en pacientes con AD.

El ensayo piloto abierto SToMP-AD de fase 1 incluyó a cinco adultos mayores con AD sintomático temprano. Los participantes recibieron dasatinib oral (100 mg) y quercetin (1000 mg) en un esquema intermitente durante 12 semanas. Se recolectaron muestras biológicas —plasma, LCR y orina— al inicio del estudio y tras el tratamiento en condiciones de ayuno. También se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) para análisis transcriptómico. El artículo actual reporta análisis exploratorios de biomarcadores a partir de estas muestras almacenadas, utilizando multiplexación por inmunoensayo, espectrometría de masas dirigida para péptidos de amiloide y tau, lipidómica por escopeta, metabolómica urinaria y un panel transcriptómico CTRA personalizado enfocado en el estrés crónico y la inflamación.

Emergieron varias señales notables en los biomarcadores. En plasma, la fractalquina (CX3CL1) y MMP-7 aumentaron significativamente desde el inicio hasta el postratamiento —ambas están implicadas en la vigilancia inmunitaria y la remodelación tisular relevantes para la eliminación de la senescencia. La IL-6 en LCR, una citocina canónica del SASP, también aumentó tras el tratamiento; los autores interpretan esto con cautela como un posible reflejo de señalización inflamatoria transitoria durante la eliminación de células senescentes, más que como un empeoramiento de la inflamación. De manera crucial, los niveles de péptidos de amiloide-β y tau/fosfo-tau en LCR se mantuvieron estables en los 27 analitos medidos, lo que sugiere que no hubo efectos adversos agudos sobre los marcadores de patología del AD durante el período de 12 semanas. El análisis lipidómico de plasma y LCR reveló cambios modestos pero detectables en los perfiles lipídicos asociados al tratamiento, lo que es coherente con los vínculos conocidos entre la disregulación lipídica y el AD. Los metabolitos urinarios permanecieron en gran medida sin cambios. El perfil transcriptómico de las PBMCs reveló una regulación a la baja de genes inflamatorios clave, incluyendo FOS, FOSB, IL1β, IL8, JUN, JUNB y PTGS2 —un patrón consistente con una reducción de la señalización inflamatoria tras el tratamiento senolítico.

Los autores destacan que este estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar modificación de la enfermedad y careció de un grupo control con placebo. Su valor principal radica en establecer los niveles basales, las estimaciones de varianza y las respuestas direccionales al tratamiento en un amplio panel de analitos. Estos datos pueden ahora orientar los cálculos del tamaño muestral, la selección del panel de biomarcadores y el diseño de las medidas de desenlace para ensayos de fase 2 más amplios. El equipo también utilizó el mismo laboratorio y los mismos métodos que en ensayos previos de D+Q en fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad renal diabética, con el fin de facilitar la armonización entre estudios —un paso importante hacia la estandarización de los resultados en ensayos con senolíticos.

En conjunto, este análisis exploratorio respalda la plausibilidad biológica de la terapia senolítica en el AD e identifica varios biomarcadores candidatos —en particular la fractalquina, MMP-7, la IL-6 en LCR y la expresión de genes inflamatorios en PBMCs— que merecen validación en estudios más amplios y controlados.