La fisetina y la quercetina muestran un potencial real como compuestos senolíticos naturales

La senescencia celular —el estado en el que las células dañadas dejan de dividirse pero resisten la muerte y secretan moléculas proinflamatorias (SASP)— es reconocida actualmente como una característica central del envejecimiento y un factor impulsor de afecciones que van desde la enfermedad cardiovascular hasta la neurodegeneración. Esta revisión narrativa de 2026 de la Universidad de Maastricht investiga si dos flavonoides dietéticos ampliamente disponibles, fisetin y quercetin, pueden actuar como seno-terapéuticos prácticos, ya sea eliminando selectivamente las células senescentes (senolíticos) o atenuando sus secreciones nocivas (senomórficos).

Los autores revisaron 18 estudios en animales: seis que evaluaron fisetin por sí solo y doce que evaluaron quercetin predominantemente en combinación con el inhibidor de quinasas dasatinib (Q+D). La mayoría de los estudios utilizaron modelos de ratones con envejecimiento natural o progeroid (C57BL/6, SAMP10, Ercc1−/Δ), con un notable estudio en ovejas que ofrece una mayor relevancia traslacional. El fisetin (50–100 mg/kg, oral o IV) redujo de forma consistente las células SA-β-gal+, la expresión de p16INK4a y p21Cip1 en múltiples tejidos. También suprimió factores clave del SASP, incluidos IL-6, IL-1β, TNF-α y MCP-1, y mejoró las métricas de función física, como la fuerza de agarre y la actividad locomotora en ratones envejecidos. La combinación Q+D produjo efectos senolíticos comparables o superiores, eliminando células senescentes en tejidos adiposo, hepático, pulmonar y renal, al tiempo que extendió la mediana de esperanza de vida en modelos progeroid.

En ensayos de intervención en humanos, la evidencia es más limitada, aunque igualmente sugestiva. El ensayo pionero de la Clínica Mayo (MKT-231) encontró que un ciclo corto de Q+D redujo la carga de células senescentes en el tejido adiposo de pacientes con enfermedad renal diabética, medida mediante la expresión de p16INK4a y p21Cip1, y mejoró la función física. Un ensayo piloto de fisetin en adultos mayores (AFFIRM-LITE) reportó reducciones en varias proteínas plasmáticas relacionadas con el SASP, incluyendo MMP-3, MMP-12 y CXCL9, aunque no se alcanzaron los criterios de valoración primarios. Ensayos pequeños adicionales en pacientes con fragilidad, riesgo de enfermedad de Alzheimer y secuelas prolongadas de COVID-19 proporcionan señales preliminares de beneficio.

Desde el punto de vista mecanístico, ambos polifenoles actúan sobre vías que se solapan: inhibición de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 (que desencadena la muerte de las células senescentes), supresión de la señalización PI3K/AKT/mTOR (que reduce el mantenimiento del SASP) y regulación a la baja de NF-κB (que atenúa la respuesta inflamatoria). El fisetin, además, activa las vías de deacetilación mediadas por SIRT1 vinculadas a la longevidad. El quercetin también inhibe las serpinas y la señalización de efrina, lo que amplía su rango de acción senolítica.

La revisión destaca importantes barreras traslacionales. La biodisponibilidad de ambos compuestos es escasa y muy variable debido al metabolismo intestinal; los sistemas de administración liposomal y de nanopartículas se están explorando como posibles soluciones. Los regímenes de dosificación en humanos siguen sin estandarizarse, y aún no existe un panel validado de biomarcadores de senescencia en sangre para uso clínico. Los autores abogan por estrategias de dosificación intermitente de tipo «golpe y huida» coherentes con los mecanismos senolíticos, y reclaman ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más amplios, con suficiente potencia estadística y criterios de valoración de biomarcadores predefinidos, para confirmar la eficacia y seguridad en poblaciones humanas envejecidas.