# La Fisetina Elimina Células Senescentes y Restaura la Función de los Vasos Sanguíneos mediante CXCL12

La enfermedad cardiovascular sigue siendo la principal causa de mortalidad a nivel mundial, y el envejecimiento avanzado es su factor de riesgo más determinante. En el centro de este riesgo se encuentra la disfunción endotelial vascular progresiva —la reducción de la capacidad de los vasos sanguíneos para dilatarse correctamente—, que precede a la enfermedad clínica. La senescencia celular, el arresto irreversible de células envejecidas o dañadas, impulsa esta disfunción en parte a través del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés), un cóctel de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento liberados en la circulación. Sin embargo, no había quedado claro qué factores específicos del SASP se originan en las células endoteliales senescentes in vivo ni cómo deterioran la función vascular.

Este estudio combinó la secuenciación de RNA de célula única de aortas completas de ratones C57BL/6N jóvenes (6 meses) y viejos (27 meses) —con y sin tratamiento intermitente con fisetin (100 mg/kg/día, una semana activo/dos semanas de descanso/una semana activo)— para mapear los cambios transcriptómicos con resolución de célula única. La agrupación no supervisada identificó 11 tipos celulares aórticos distintos. El análisis de rutas Reactome del RNA diferentemente abundante en pseudo-bulk reveló que la senescencia celular fue la ruta más significativamente regulada al alza con el envejecimiento, seguida de la desregulación inmunitaria y el arresto del ciclo celular. Las células endoteliales se destacaron como el tipo celular más susceptible a la senescencia con el envejecimiento y el más sensible a la eliminación mediada por fisetin. Entre los transcritos asociados a la senescencia, Cxcl12 (que codifica la quimiocina CXCL12/SDF-1) fue el gen más altamente regulado al alza en las células endoteliales senescentes con el envejecimiento, y se redujo significativamente con el tratamiento con fisetin. Los niveles plasmáticos circulantes de la proteína CXCL12 reflejaron estos patrones transcripcionales.

Para evaluar si el entorno circulatorio envejecido deteriora causalmente la función endotelial, se canularon ex vivo arterias carótidas de ratones jóvenes sin intervención previa y se perfundieron luminalmente durante 24 horas con plasma de ratones jóvenes, viejos tratados con vehículo o viejos tratados con fisetin. El plasma de ratones viejos tratados con vehículo deterioró significativamente la dilatación dependiente del endotelio (EDD) en comparación con el plasma joven, mientras que el plasma de ratones viejos tratados con fisetin restauró parcialmente la EDD. Experimentos paralelos en células endoteliales aórticas humanas (HAECs) cultivadas y expuestas a las mismas fuentes de plasma mostraron que el plasma de ratones viejos tratados con vehículo redujo la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), elevó la producción mitocondrial de superóxido, incrementó la actividad de la β-galactosidasa asociada a la senescencia y promovió la transición endotelial-mesenquimal (EndoMT) —todos ellos signos característicos del envejecimiento vascular—. El plasma de ratones viejos tratados con fisetin atenuó cada uno de estos efectos.

La causalidad de CXCL12 se evaluó mediante experimentos de adición e inhibición. Añadir CXCL12 recombinante al plasma joven o al plasma de ratones viejos tratados con fisetin (para igualar las concentraciones del plasma de ratones viejos tratados con vehículo, de ~3.210 pg/mL) reprodujo los deterioros observados con dicho plasma. Por el contrario, la inhibición farmacológica de la señalización de CXCL12 con LIT-927 en el plasma de ratones viejos tratados con vehículo rescató parcialmente la función endotelial, la producción de NO, el estrés oxidativo mitocondrial y los marcadores de EndoMT. En conjunto, estos experimentos establecen a CXCL12 como un factor del SASP circulante causal que media la disfunción endotelial con el envejecimiento.

Estos hallazgos tienen implicaciones traslacionales significativas: el fisetin, un flavonoide de origen natural que ya se encuentra en ensayos clínicos en etapas tempranas, reduce la carga de células endoteliales senescentes, disminuye la secreción de CXCL12 y preserva la homeostasis endotelial. Las limitaciones incluyen que el trabajo in vivo se realizó exclusivamente en ratones, el uso de transcriptómica aórtica (en lugar de microvascular) y el hecho de que la inhibición de CXCL12 solo rescató parcialmente la función —lo que indica que otros factores del SASP también contribuyen—. No obstante, este estudio posiciona a CXCL12 como un biomarcador y diana terapéutica para el envejecimiento vascular, y respalda las estrategias senolíticas como un enfoque viable para la prevención de enfermedades cardiovasculares.