La fisetina combinada con dapagliflozina revierte sinérgicamente los marcadores del SOP en un modelo de rata

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) afecta a un estimado del 5–15% de las mujeres en edad reproductiva a nivel mundial, aunque hasta el 70% permanece sin diagnóstico. La condición está impulsada por resistencia a la insulina, inflamación crónica de bajo grado, estrés oxidativo y exceso de andrógenos, lo que hace que las terapias de un solo objetivo sean insuficientes. Este estudio analizó si combinar el flavonoide natural fisetin con el inhibidor de SGLT2 dapagliflozin podría producir beneficios sinérgicos más allá de lo que cada agente logra por separado en un modelo de roedores con SOP bien establecido.

Treinta ratas Sprague–Dawley hembras fueron divididas en cinco grupos: control normal, control con SOP inducido por DHEA, monoterapia con fisetin (20 mg/kg/día oral), monoterapia con dapagliflozin (1 mg/kg/día oral) y terapia combinada. El SOP fue inducido mediante DHEA subcutáneo (6 mg/100 g) durante 21 días, confirmado por diestro persistente en la citología vaginal y aumento de peso significativo. El tratamiento duró 28 días. Los parámetros evaluados incluyeron el peso corporal y de órganos, la ciclicidad estral, LH, FSH, testosterona, estradiol séricos, glucosa en sangre en ayuno, insulina en ayuno, panel lipídico completo, marcadores de estrés oxidativo (SOD, catalasa, TBARS/MDA), citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6) e histopatología ovárica.

Las ratas con SOP inducido por DHEA mostraron el fenotipo esperado: aumento de peso, diestro persistente, LH y testosterona elevadas, FSH reducida, hiperinsulinemia, dislipidemia (LDL y triglicéridos elevados, HDL reducido), aumento de TBARS/MDA, supresión de SOD y catalasa, y elevación de TNF-α e IL-6. La histología ovárica confirmó la presencia de folículos quísticos y reducción de cuerpos lúteos. Ambas monoterapias produjeron mejoras estadísticamente significativas, aunque parciales, en la mayoría de los parámetros. Sin embargo, el grupo con terapia combinada logró la restauración más integral: el 83% de los animales recuperó patrones cíclicos normales, el peso corporal cayó por debajo de los controles con SOP (109,5 ± 0,71 g vs. 124,4 ± 0,89 g), el peso ovárico se normalizó, la testosterona se aproximó a los valores de control, y los parámetros lipídicos y de estrés oxidativo mostraron la mayor corrección (todos p < 0,001 vs. control con SOP para los parámetros principales).

El mecanismo propuesto se centra en la activación complementaria de vías metabólicas. Se cree que fisetin, un polifenol vegetal con propiedades senolíticas, antioxidantes y antiinflamatorias, activa la señalización PI3K/AKT para mejorar la sensibilidad del receptor de insulina y suprimir la producción de citocinas mediada por NF-κB. Dapagliflozin promueve la excreción urinaria de glucosa de forma independiente a la insulina, reduciendo la hiperglucemia y la hiperinsulinemia, al tiempo que atenúa la activación del inflamasoma NLRP3 y la lipotoxicidad. En conjunto, estos mecanismos abordan simultáneamente las dimensiones metabólica, inflamatoria y oxidativa del SOP, lo que explica los resultados superiores de la terapia combinada.

Las limitaciones son destacables. El estudio utilizó solo seis animales por grupo, lo que restringe la potencia estadística. Los datos numéricos de la Tabla 2 muestran diferencias sorprendentemente pequeñas entre grupos para los parámetros hormonales, lo que plantea interrogantes sobre el tamaño del efecto biológico frente a la significancia estadística. El modelo de rata con DHEA, aunque ampliamente utilizado, no reproduce completamente la fisiopatología del SOP humano. No se reportaron datos de interacción farmacocinética y no se evaluó la seguridad a largo plazo de la combinación. La traducción a humanos sigue siendo especulativa en ausencia de ensayos clínicos.