Los suplementos de fisetina revierten el deterioro muscular relacionado con la edad con la misma eficacia que la eliminación genética de células senescentes

El envejecimiento provoca una acumulación de células senescentes en el músculo esquelético que secretan factores proinflamatorios (el fenotipo secretor asociado a la senescencia, SASP), lo que contribuye a la debilidad muscular y a la fragilidad. Si bien los senolíticos farmacéuticos como dasatinib+quercetin o ABT-263 han mostrado resultados prometedores, se necesitan alternativas seguras y de amplio acceso. La fisetina, un flavonoide presente en las fresas y otros alimentos, ha surgido como candidata a senolítico natural, pero su impacto en la función del músculo esquelético no se había evaluado directamente.

Este estudio incluyó ratones C57BL/6 machos y hembras jóvenes (6–8 meses) y viejos (27–29 meses) distribuidos en tres grupos de intervención paralelos: (1) fisetina oral intermitente (50 mg/kg/día), (2) eliminación genética de células senescentes p16+ mediante ganciclovir en ratones transgénicos p16-3MR, y (3) ABT-263 oral intermitente (50 mg/kg/día). Todos los regímenes farmacológicos siguieron un esquema intermitente de 1 semana de tratamiento, 2 semanas de descanso y 1 semana de tratamiento. La fragilidad se cuantificó con un índice validado de 31 puntos y la fuerza de agarre con las extremidades anteriores se midió directamente. En el estudio de fisetina se realizó secuenciación de RNA en bloque del músculo cuádriceps para mapear los cambios transcriptómicos.

La fisetina redujo significativamente las puntuaciones de fragilidad y mejoró la fuerza de agarre en ratones viejos, pero no tuvo efecto detectable en ratones jóvenes, lo cual es coherente con un mecanismo que requiere una carga excesiva de células senescentes. La secuenciación de RNA reveló que la fisetina remodeló favorablemente el transcriptoma del músculo esquelético en animales viejos, reduciendo de manera más notable la expresión de los genes relacionados con la senescencia Cdkn1a (p21) y Ddit4, y suprimiendo de forma generalizada las vías de detención del ciclo celular y las relacionadas con el SASP. Estos hallazgos moleculares son coherentes con una acción senolítica o senomórfica directa en el tejido muscular.

La comparación entre los tres grupos de intervención mostró que las mejoras producidas por la fisetina en la fragilidad y la fuerza de agarre fueron estadísticamente comparables a las obtenidas mediante la deleción genética precisa de células p16+ y con el tratamiento con ABT-263. Esta equivalencia es destacable porque la eliminación genética es un enfoque de referencia altamente dirigido, y ABT-263 es un potente inhibidor de BCL-2/BCL-XL con conocidas preocupaciones de mielotoxicidad en humanos. La eficacia similar de la fisetina sin toxicidad aparente refuerza su viabilidad traslacional.

Estos hallazgos preclínicos aportan una prueba de concepto de que la suplementación intermitente con fisetina puede revertir de manera significativa la disfunción del músculo esquelético asociada al envejecimiento mediante la reducción de la senescencia celular, con un perfil de seguridad y accesibilidad adecuado para futuros ensayos en humanos.