El GABA sabotea la inmunoterapia contra el cáncer al incapacitar las células B infiltrantes de tumores

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han transformado el tratamiento del cáncer, pero una proporción considerable de pacientes no responde a la terapia a pesar de presentar tumores ricos en estructuras linfoides terciarias (TLS, por sus siglas en inglés) — agrupaciones organizadas de células inmunitarias asociadas a mejores resultados. Comprender por qué estos pacientes siguen siendo resistentes al tratamiento es una necesidad clínica crítica no satisfecha en oncología.

Este estudio utilizó perfiles multi-ómicos de muestras tumorales de carcinoma de células renales de tipo células claras (ccRCC) y sarcoma de tejidos blandos (STS) para identificar diferencias moleculares entre los respondedores y no respondedores a los ICI. Un hallazgo llamativo fue la marcada sobreexpresión de firmas génicas relacionadas con el GABA en los no respondedores, incluso cuando sus tumores albergaban TLS.

En el ccRCC, las TLS localizadas cerca de células tumorales productoras de GABA en los no respondedores mostraron maduración deficiente de células B, reducción de la producción de anticuerpos IgG, mayor expresión de receptores de GABA y alteración de la actividad metabólica a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Experimentos in vitro en los que se expusieron células B humanas al GABA confirmaron sus efectos inhibitorios: reducción de la expresión de HLA-DR (un marcador de activación inmunitaria), disminución de la proliferación celular y supresión de la secreción de inmunoglobulinas — efectos mediados tanto por mecanismos dependientes como independientes del receptor.

De forma determinante, la inhibición farmacológica de la síntesis de GABA en un modelo murino de STS positivo para TLS mejoró significativamente las respuestas a los ICI, con un mayor infiltrado de células inmunitarias, en particular de células B. Esto establece un vínculo causal entre la producción de GABA y la supresión inmunitaria en el microambiente tumoral.

Las implicaciones son relevantes. Los niveles de GABA o la actividad de las vías relacionadas con él podrían servir como biomarcador para identificar a los no respondedores a los ICI con tumores positivos para TLS. Más importante aún, los fármacos que inhiben la síntesis de GABA podrían representar una estrategia de combinación viable junto con los inhibidores de puntos de control existentes. Entre las limitaciones destacan la dependencia del resumen únicamente, la escasa diversidad de tipos tumorales analizados y la necesidad de validación clínica de la inhibición del GABA como enfoque terapéutico.