La extirpación de la vesícula biliar impulsa el cáncer de colon mediante la alteración del microbioma intestinal

La colecistectomía —extirpación quirúrgica de la vesícula biliar— es uno de los procedimientos más comunes en todo el mundo y generalmente se considera seguro. Sin embargo, los estudios epidemiológicos han sugerido desde hace tiempo una asociación entre la colecistectomía y un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Hasta ahora, el mecanismo biológico que vincula ambos fenómenos había permanecido mal comprendido.

Este estudio, publicado en Nature Communications (2025), utilizó dos modelos establecidos de cáncer colorrectal en ratones (inducción por carcinógeno AOM/DSS y transgénico APC-min/+), combinados con muestras clínicas humanas, para trazar de forma sistemática la cadena mecanicista que va desde la extirpación de la vesícula biliar hasta la promoción de tumores en el colon. Los ratones colecistectomizados en ambos modelos presentaron mayor carga tumoral, enfermedad histológica más avanzada (mayor proporción de adenocarcinoma y displasia de alto grado), marcadores tumorales elevados (CEA, CA19-9) e integridad de la barrera intestinal comprometida, en comparación con los controles sometidos a cirugía simulada. El análisis histológico dinámico confirmó que la tumorigénesis comenzó significativamente antes tras la colecistectomía.

Mediante secuenciación metagenómica y metabolómica dirigida, los investigadores identificaron cambios clave en el microbioma y los metabolitos. La colecistectomía redujo Bifidobacterium breve e incrementó Ruminococcus gnavus tanto en ratones como en humanos. Estos cambios microbianos impulsaron una mayor producción de conjugados de ácido ursodeoxicólico —específicamente ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) en ratones y ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA) en humanos—. De manera crucial, la eliminación bacteriana mediante antibióticos abolió el incremento tumoral asociado a la colecistectomía, lo que confirmó a la microbiota como el factor mediador. El trasplante de microbiota fecal (FMT) de pacientes colecistectomizados o de ratones colecistectomizados con tumores hacia ratones receptores libres de gérmenes reprodujo la tumorigénesis acelerada, al igual que los experimentos de cohabitación.

Los experimentos de secuenciación de RNA e inmunoprecipitación conjunta revelaron el mecanismo molecular: el perfil alterado de ácidos biliares suprimió la señalización del receptor farnesoide X (FXR) intestinal. En condiciones normales, FXR interactúa con β-catenina —un oncogén clave en el cáncer colorrectal— y la inhibe. La pérdida de actividad de FXR alteró esta interacción FXR/β-catenina, permitiendo que los programas génicos proliferativos y tumorigénicos impulsados por β-catenina avanzaran sin restricción. Los experimentos de colonización con una sola bacteria —B. breve y R. gnavus—, junto con la suplementación directa con ácidos biliares, confirmaron sus respectivos roles supresor e inductor de tumores a través de esta vía.

De forma relevante, el tratamiento con ácido obeticólico (OCA), un agonista de FXR aprobado por la FDA, revirtió en ratones el incremento de tumorigénesis colorrectal relacionado con la colecistectomía, lo que ofrece una estrategia preventiva clínicamente aplicable. Los hallazgos establecen el eje microbiota intestinal–ácidos biliares–FXR como el puente mecanicista entre la colecistectomía y el riesgo de cáncer colorrectal, y sugieren que monitorizar o modular este eje en pacientes postcolecistectomía podría reducir de forma significativa la incidencia de cáncer.