Avance en la edición genética convierte a las células T que combaten el cáncer en más potentes y duraderas

La terapia con células CAR-T representa uno de los tratamientos oncológicos más prometedores, pero su eficacia suele verse limitada por la escasa persistencia de las células T y el deterioro de su función con el tiempo. Este estudio aborda estas limitaciones críticas mediante un novedoso enfoque de edición génica.

Los investigadores realizaron un análisis exhaustivo de edición de bases de PIK3CD, un gen que codifica la PI3K delta, la cual desempeña funciones esenciales en el metabolismo, la función y la supervivencia de las células T. Se evaluaron sistemáticamente diversas mutaciones puntuales para identificar las modificaciones genéticas óptimas según el diseño de CAR utilizado.

La metodología consistió en crear bibliotecas de células CAR-T modificadas genéticamente con distintas mutaciones en PIK3CD y evaluar su rendimiento en modelos de laboratorio y estudios en animales. El equipo comparó dos diseños principales de CAR —los dominios coestimuladores 4-1BBz y CD28z— analizando el metabolismo celular, la proliferación, la formación de memoria y la eficacia antitumoral.

Los hallazgos clave revelaron que las modificaciones genéticas óptimas dependen del diseño del CAR. En los CAR de tipo 4-1BBz, la mutación E81K incrementó la señalización de PI3K, potenciando la proliferación, la eficiencia metabólica y la persistencia a largo plazo. En cambio, los CAR de tipo 28z se beneficiaron de la mutación L32P, que redujo la señalización de PI3K y mejoró la formación de células T de memoria. Ambas modificaciones incrementaron de forma significativa la eficacia terapéutica en modelos animales.

Esta investigación tiene implicaciones de gran alcance tanto para el tratamiento del cáncer como, potencialmente, para aplicaciones más amplias en el ámbito de la longevidad. Las células CAR-T optimizadas podrían lograr remisiones oncológicas más duraderas, reduciendo los fracasos terapéuticos y mejorando los resultados clínicos de los pacientes. El enfoque de edición génica de precisión podría extenderse a otras terapias con células inmunitarias, con el potencial de mejorar la función del sistema inmunitario frente a enfermedades relacionadas con el envejecimiento y los cánceres cuya incidencia aumenta con la edad. No obstante, se trata de una investigación en fase temprana que requiere una validación clínica exhaustiva antes de su aplicación en seres humanos.