La Terapia Génica y el Cribado Neonatal Transforman el Tratamiento de la Leucodistrofia Metacromática

La leucodistrofia metacromática (LDM) es un trastorno de almacenamiento lisosomal autosómico recesivo poco frecuente, causado por variantes bialélicas en el gen <em>ARSA</em>, que resultan en actividad deficiente de la enzima arilsulfatasa A (ASA) y acumulación tóxica de sulfátidos en los sistemas nervioso central y periférico. La enfermedad provoca desmielinización progresiva y neurodegeneración, y se manifiesta como deterioro de la función motora y cognitiva. Formas menos comunes surgen de variantes en el gen <em>PSAP</em> (LDM dependiente de saposina B) o en <em>SUMF1</em> (deficiencia múltiple de sulfatasas), con implicaciones importantes para la elegibilidad al tratamiento.

Esta revisión narrativa, elaborada por un consorcio internacional de neurólogos, especialistas en enfermedades metabólicas y expertos en trasplante de células madre, sintetiza una década de avances en investigación. Un avance conceptual clave es reconocer que el tipo de síntomas de presentación —no solo la edad de inicio— predice la trayectoria de la enfermedad. Entre 97 pacientes de todos los subtipos, aquellos con una presentación predominantemente cognitiva experimentaron un deterioro motor significativamente más lento o ausente en comparación con los pacientes que se presentaron con síntomas combinados motores y cognitivos. Esta distinción tiene implicaciones directas para las decisiones sobre el momento del tratamiento y la elegibilidad.

En el ámbito terapéutico, el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) ha sido mejor caracterizado, con resultados más favorables en pacientes presintomáticos o con síntomas mínimos. De manera más transformadora, la terapia génica con células madre hematopoyéticas (HSC-GT), en la que las células madre autólogas son transducidas con un gen <em>ARSA</em> funcional <em>ex vivo</em> antes de su reinfusión, ha recibido aprobación regulatoria en la UE, el Reino Unido y EE. UU. para la LDM de inicio temprano. Los datos de seguimiento a largo plazo demuestran que la HSC-GT puede estabilizar o incluso preservar la función neurológica cuando se administra antes de que se acumule una carga significativa de enfermedad. Tanto el HSCT como la HSC-GT pierden eficacia una vez que se ha producido una desmielinización sustancial, lo que crea una ventana urgente para la intervención presintomática.

El cribado neonatal (NBS) para la LDM se está expandiendo en múltiples países, pero introduce nuevos desafíos. La pseudodeficiencia de ASA —presente en el 1–2% de la población caucásica y en hasta el 25% de algunas poblaciones— puede confundir el cribado basado en enzimas, lo que hace necesario realizar pruebas confirmatorias escalonadas que incluyan la medición de sulfátidos en orina y análisis genético. Determinar qué lactantes identificados mediante NBS progresarán a enfermedad sintomática y cuándo iniciar el tratamiento sigue siendo un asunto sin resolver, particularmente para los genotipos de inicio juvenil tardío y adulto, donde el curso de la enfermedad es muy variable.

Los biomarcadores para la estadificación de la enfermedad y la predicción de su progresión constituyen un área de desarrollo activo, con niveles de sulfátidos, métricas basadas en resonancia magnética y medidas neurofisiológicas todas bajo investigación. La revisión también destaca disparidades significativas en el acceso a la terapia a nivel mundial: la HSC-GT conlleva costos e infraestructura considerables, lo que limita su disponibilidad en entornos con menos recursos. Los autores abogan por continuar el intercambio internacional de datos, armonizar los protocolos de NBS e investigar tratamientos para la LDM de inicio tardío, para la cual actualmente no existe ninguna terapia modificadora de la enfermedad aprobada.