La GH y el IGF-1 modulan la salud cerebral e influyen en el riesgo de enfermedades neuropsiquiátricas

La hormona de crecimiento (GH) y el IGF-1 han sido reconocidos durante mucho tiempo como impulsores del crecimiento físico, pero esta exhaustiva revisión publicada en <em>Physiology (Bethesda)</em> plantea de manera convincente que el eje somatotrópico es igualmente fundamental para la salud cerebral a lo largo de toda la vida. Los receptores de GH (GHRs) se expresan en todo el cerebro — con mayor densidad en el hipotálamo, pero también en el hipocampo, la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal, la corteza cerebral, el cerebelo, el tálamo y múltiples núcleos del tronco encefálico. La revisión detalla cómo la GH cruza la barrera hematoencefálica y activa la señalización STAT5 en las neuronas, y cómo un modelo de ratón reportero de GHR confirmó estos hallazgos de forma estructural, estableciendo el cerebro como un objetivo hormonal directo.

El papel del IGF-1 en el desarrollo cerebral está particularmente bien documentado. Los modelos de ratón con sobreexpresión de IGF-1 desarrollan cerebros con más neuronas y oligodendrocitos, mientras que los ratones con deleción del IGF-1 o del receptor de IGF-1 presentan un retraso significativo en el crecimiento cerebral. A nivel mecanístico, el IGF-1 regula la expresión de las subunidades del receptor de glutamato en el hipocampo — proteínas esenciales para la formación de la memoria — y media los beneficios del tratamiento con GH sobre la plasticidad hipocampal y el aprendizaje. El IGF-1 también gobierna la captación cerebral de glucosa, la mielinización y la remodelación cerebrovascular en la edad adulta, lo que podría explicar la angiogénesis cerebral inducida por el ejercicio. Cabe destacar que los ratones deficientes en GH o GHR están paradójicamente protegidos contra el deterioro cognitivo relacionado con la edad, lo que se atribuye a una mejor sensibilidad a la insulina y a una reducción de la neuroinflamación y la activación del inflamasoma con el envejecimiento.

En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, la evidencia es notable. Los niveles séricos bajos de IGF-1 se asocian con niveles elevados de beta-amiloide cerebral, un sello distintivo de la patología del Alzheimer, y los pacientes con Alzheimer presentan resistencia cerebral al IGF-1. En modelos de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo tanto expresan receptores de IGF-1 como producen IGF-1 local tras la despolarización; la deleción del IGF-1 en estas neuronas reduce la dopamina estriatal, deteriora el disparo neuronal y disminuye la locomoción y el aprendizaje. La terapia génica con IGF-1 en un modelo de Parkinson en rata previno los déficits cognitivos, elevó la tirosina hidroxilasa en el estriado y mejoró los perfiles antiinflamatorios de la microglía y los astrocitos. El tratamiento con GH durante 21 días en un modelo de Parkinson en rata mejoró la función motora y la morfología de las dendritas de las neuronas dopaminérgicas.

La revisión presenta evidencia sólida sobre la implicación de GH/IGF-1 en los trastornos del estado de ánimo y el estrés. Los ratones carentes del gen <em>Ghrh</em> muestran niveles reducidos de GH e IGF-1 junto con comportamientos de ansiedad y depresión disminuidos. El tratamiento con GH revirtió los comportamientos de ansiedad y depresión en ratas sometidas a 21 días de privación total de sueño. De manera crítica, los ratones con GHR eliminado selectivamente en neuronas que expresan somatostatina mostraron mayor ansiedad en múltiples pruebas validadas (campo abierto, laberinto en cruz elevado, caja luz-oscuridad) — pero solo en machos, no en hembras — sin ningún cambio en la secreción de GH, IGF-1, peso corporal o metabolismo. Este hallazgo identifica un papel ansiolítico directo y específico del circuito para la GH. En el caso del TEPT, el estrés crónico activa un eje ghrelina-GH-IGF-1 en la amígdala, potenciando la consolidación de la memoria del miedo; el antagonismo farmacológico del GHR bloquea este efecto potenciador del miedo, identificando un posible objetivo terapéutico.

En estudios en humanos, la deficiencia de GH se asocia con depresión, ansiedad y fatiga — síntomas reversibles con la reposición de GH. Los niveles séricos de IGF-1 se correlacionan con el riesgo de enfermedad de Alzheimer, y la administración de GHRH modula los biomarcadores de exosomas neuronales en el deterioro cognitivo leve. La revisión también vincula la desregulación de GH/IGF-1 con la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno del espectro autista y el TDAH, aunque la evidencia en humanos para estos sigue siendo más preliminar. Los autores reclaman futuros ensayos clínicos que investiguen intervenciones basadas en GH, IGF-1 y ghrelina para las afecciones neuropsiquiátricas, así como estudios mecanísticos que clarifiquen la interacción entre el eje somatotrópico, la neuroinflamación y la señalización de la insulina en los cerebros que envejecen.