La ghrelina combate la pérdida muscular por sepsis a través de un circuito de señalización cerebro-cuerpo

La sepsis es una causa principal de mortalidad en UCI, y la rápida atrofia del músculo esquelético que desencadena prolonga la dependencia del ventilador, dificulta la rehabilitación y empeora la supervivencia. A pesar de su importancia clínica, los mecanismos neuroendocrinos que impulsan este catabolismo son poco comprendidos y no existen terapias dirigidas. Este estudio evalúa si la ghrelina —una hormona de origen intestinal conocida por regular el apetito y el balance energético— puede combatir la pérdida muscular inducida por sepsis a través de un circuito hipotalámico central.

Ratas Sprague–Dawley macho adultas fueron sometidas a ligadura y punción cecal (CLP), un modelo de referencia de sepsis polimicrobiana. La ghrelina se administró por vía subcutánea (50 o 100 µg/kg cada 12 horas) o directamente en el tercer ventrículo (3V) mediante cánula. La señalización hipotalámica JAK2/STAT3 fue inhibida farmacológicamente con AG490 o activada con colivelin mediante inyección en el 3V. Se utilizaron vectores de virus adenoasociado para reducir o sobreexpresar AgRP hipotalámico bilateralmente en el núcleo arqueado. Un grupo de nutrición enteral (NE) recibió peptison intragástrico cada 12 horas. Las variables de resultado incluyeron expresión génica de atrofia muscular (MuRF1, MAFbx), área de sección transversal (CSA) de fibras musculares, IGF-1 sérico, IL-6, 3-metilhistidina (3-MH), ghrelina circulante, y mRNA hipotalámico de GHSR-1a, AgRP, POMC, CART e IL-1β, además de niveles proteicos de fosfo-JAK2/STAT3.

Hallazgos clave: La ghrelina subcutánea a dosis alta redujo la expresión de MuRF1 y MAFbx en ~37% y ~47%, respectivamente, en comparación con ratas CLP no tratadas; aumentó la CSA de las fibras musculares en ~22%; elevó el mRNA hipotalámico de GHSR-1a y AgRP; incrementó el IGF-1 sérico; y suprimió la activación hipotalámica de JAK2/STAT3 e IL-1β. La inyección directa de ghrelina en el 3V reprodujo estos efectos, confirmando un mecanismo central. La inhibición de la expresión de AgRP tuvo poco efecto independiente sobre los marcadores de atrofia o la actividad de JAK2/STAT3, pero anuló el beneficio protector de la ghrelina, lo que indica que AgRP actúa en sentido descendente respecto a la ghrelina. Por el contrario, la sobreexpresión de AgRP por sí sola redujo modestamente la atrofia muscular sin modificar JAK2/STAT3 ni la inflamación hipotalámica. El bloqueo de JAK2/STAT3 con AG490 en ratas CLP restauró parcialmente AgRP, redujo IL-1β y atenuó la atrofia muscular —un efecto que se perdió cuando AgRP fue simultáneamente silenciado. De manera crucial, la activación de JAK2/STAT3 con colivelin en animales sham sanos reprodujo la desregulación de neuropéptidos hipotalámicos y la atrofia muscular periférica observada en la sepsis. La NE elevó la ghrelina circulante, potenció el AgRP hipotalámico, redujo la expresión de genes de atrofia y aumentó la CSA muscular —pero todos estos beneficios desaparecieron en los animales con silenciamiento de AgRP.

El panorama mecanístico que emerge es un eje de inflamación hipotalámica → activación de JAK2/STAT3 → supresión de AgRP → catabolismo muscular periférico. La ghrelina, ya sea estimulada endógenamente por la NE o administrada de forma exógena, activa GHSR-1a en las neuronas AgRP del núcleo arqueado, amortigua la señalización JAK2/STAT3 y restaura la expresión de AgRP para atenuar la degradación de proteínas musculares, probablemente a través de la regulación al alza de IGF-1.

Este trabajo aporta la primera evidencia que vincula los efectos protectores musculares de la nutrición enteral con un circuito ghrelina–AgRP hipotalámico, ofreciendo una nueva justificación mecanística para la NE temprana en pacientes sépticos e identificando la inhibición central de JAK2/STAT3 y la modulación de AgRP como potenciales dianas terapéuticas.