La ghrelina es mucho más que una hormona del hambre: esto es lo que dice la ciencia

La ghrelina fue descubierta en 1999 como un péptido de 28 aminoácidos procedente del intestino que activaba el receptor huérfano secretagogo de hormona de crecimiento GHSR1a. Desde entonces, su huella biológica se ha expandido de forma notable. Esta exhaustiva revisión de 2025, elaborada por investigadores de la Universidad Jaguelónica, sintetiza décadas de investigación molecular, celular y a nivel de sistemas para reformular la ghrelina como un regulador pleiotrópico de la fisiología humana, que abarca casi todos los principales sistemas orgánicos y ofrece múltiples dianas farmacológicas.

A nivel molecular, la maduración de la ghrelina requiere una secuencia finamente regulada: el precursor preproghrelin de 117 aminoácidos es escindido y posteriormente O-octanoilado en Serina-3 por la ghrelin O-aciltransferasa (GOAT), la única enzima conocida con esta especificidad de sustrato. Esta acilación es esencial para la unión de alta potencia a GHSR1a, con la acil-ghrelina alcanzando valores de EC50 de 2–2,6 nM. La des-acil ghrelina (DAG), que constituye aproximadamente el 90% de la ghrelina circulante, presenta un EC50 tres órdenes de magnitud más débil (1,6–2,4 µM) en GHSR1a, aunque aún ejerce una actividad biológica significativa a través de las vías ERK1/2 y PI3K/Akt —incluyendo cardioprotección, apoyo a la adipogénesis, polarización de macrófagos hacia fenotipos M2 y modulación de la ansiedad—. Las mini-ghrelinas, isoformas truncadas generadas por proteasas plasmáticas (incluida la proteína C activada), conservan la acilación en el extremo N-terminal pero actúan como antagonistas competitivos de GHSR1a, bloqueando la señalización orexigénica in vivo a pesar de la unión parcial al receptor in vitro.

Trabajos recientes de criomicroscopía electrónica sobre la estructura de GHSR1a han revelado un bolsillo de unión al ligando bipartito que acomoda tanto ligandos peptídicos como moléculas pequeñas, lo que proporciona una base estructural para la señalización sesgada, la actividad constitutiva del receptor (GHSR1a está constitutivamente activo al 50% incluso en ausencia de ligando) y el acoplamiento diferencial a las vías Gq, Gi y β-arrestina. El antagonista endógeno LEAP-2, cuyos niveles aumentan con la alimentación y la obesidad, compite con la ghrelina en GHSR1a y ha emergido como una diana terapéutica. Ligandos sintéticos —agonistas, antagonistas, agonistas inversos— que aprovechan estas características estructurales se encuentran en diversas fases de desarrollo.

A nivel sistémico, los roles de la ghrelina se extienden mucho más allá de la estimulación del apetito y la secreción de hormona de crecimiento. En el metabolismo, la ghrelina suprime la secreción de insulina y promueve la producción hepática de glucosa, con niveles plasmáticos que aumentan durante el ayuno y descienden tras las comidas —patrones alterados en la obesidad, el síndrome de ovario poliquístico y el síndrome de Prader-Willi—. En el sistema cardiovascular, la ghrelina ejerce efectos vasodilatadores y cardioprotectores, reduciendo la postcarga y protegiendo a los cardiomiocitos de la apoptosis. En el tejido óseo, la ghrelina promueve la actividad de los osteoblastos e inhibe la osteoclastogénesis. En los riñones, regula la hemodinámica renal y muestra efectos citoprotectores. A nivel inmunológico, la ghrelina reduce de forma generalizada la producción de citocinas proinflamatorias y desplaza los macrófagos hacia fenotipos M2 antiinflamatorios, lo que apunta a su relevancia en enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

En el sistema nervioso central, la ghrelina influye en la neuroprotección, la reactividad al estrés, la arquitectura del sueño (los niveles plasmáticos alcanzan su pico durante el sueño) y los ritmos circadianos. Se ha implicado en la depresión, la patología de la enfermedad de Alzheimer y —de especial relevancia— los trastornos por consumo de sustancias, en particular la adicción al alcohol y a los opioides, a través de la señalización dopaminérgica en el área tegmental ventral. Entre las estrategias traslacionales destacadas se incluyen los inhibidores de GOAT para reducir la producción de acil-ghrelina, el antagonismo de GHSR1a basado en LEAP-2 para la obesidad, y los agonistas sesgados para aprovechar selectivamente los brazos de señalización beneficiosos de la ghrelina evitando los efectos secundarios orexigénicos. La estabilización de la ghrelina en sangre —cuya semivida sérica es muy corta debido a la rápida desacilación— sigue siendo un desafío farmacológico de primer orden.