El compuesto Rh4 del ginseng combate el cáncer colorrectal al remodelar las bacterias intestinales y los ácidos biliares

El cáncer colorrectal ocupa el segundo lugar entre las causas de muerte por cáncer a nivel mundial, y la evidencia emergente vincula la disbiosis del microbioma intestinal con su desarrollo. Este estudio de la Universidad de Northwest investigó si el ginsenósido Rh4 (Rh4), un compuesto bioactivo poco común del <em>Panax ginseng</em> (pureza ≥98%), podría suprimir el cáncer colorrectal modulando las bacterias intestinales y sus productos metabólicos. Utilizando el bien validado modelo murino AOM/DSS de cáncer colorrectal asociado a colitis, los investigadores administraron 60 mg/kg de Rh4 diariamente por sonda oral y monitorizaron la formación de tumores, la integridad de la barrera intestinal, los marcadores inmunológicos y la composición del microbioma a lo largo de un período de tratamiento de múltiples ciclos.

El tratamiento con Rh4 mejoró significativamente las tasas de supervivencia, redujo la pérdida de peso corporal y acortó la longitud del colon en comparación con los controles AOM/DSS no tratados. El número y el volumen de los tumores se redujeron de forma marcada en el grupo con Rh4 (p&lt;0,01 y p&lt;0,001, respectivamente). La puntuación histopatológica mediante tinción H&amp;E confirmó una reducción del daño mucoso y la displasia. El recuento de células caliciformes aumentó con el tratamiento con Rh4, lo que indica una restauración de la función de barrera mucosa, y los ensayos de permeabilidad intestinal con FD4 mostraron una reducción significativa de la permeabilidad intestinal. La expresión proteica de los marcadores de uniones estrechas Claudin-1 y E-cadherina se elevó, lo que respalda la reparación estructural de la barrera.

Para confirmar la dependencia del microbioma intestinal, el equipo trató a los ratones con un cóctel antibiótico de amplio espectro (ampicillin, neomycin, metronidazole, vancomycin) para depleccionar el microbioma. En condiciones libres de gérmenes, el Rh4 perdió su eficacia antitumoral, lo que demostró que la presencia de bacterias intestinales intactas es necesaria. El trasplante de microbiota fecal (FMT) de ratones donantes tratados con Rh4 a receptores con microbioma depleccionado transfirió con éxito el fenotipo antitumoral, lo que constituye una evidencia causal sólida. La secuenciación del ARN ribosómico 16S de muestras fecales mostró que el Rh4 aumentó significativamente la diversidad alfa y enriqueció específicamente <em>Akkermansia muciniphila</em>, al tiempo que redujo géneros patógenos como <em>Fusobacterium</em> y <em>Escherichia-Shigella</em>.

El perfilado metabolómico mediante espectrometría de masas UPLC-Q Exactive HF identificó el metabolismo de los ácidos biliares como la vía con alteraciones más significativas. En concreto, el Rh4 elevó los niveles fecales de UDCA. La colonización oral con <em>A. muciniphila</em> (1×10⁹ CFU/día durante tres semanas) reprodujo este cambio en los ácidos biliares, y los ensayos mecanísticos confirmaron que <em>A. muciniphila</em> aumentaba la actividad de la 7α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (7α-HSDH), la enzima clave que convierte los ácidos biliares primarios en secundarios, incluido el UDCA. El análisis transcriptómico mediante secuenciación de RNA identificó el eje FXR-TLR4-NF-κB como la cascada de señalización posterior. El UDCA activó el receptor farnesoide X (FXR), que a su vez suprimió TLR4 y la fosforilación de NF-κB en dirección descendente (p-p65), reduciendo la expresión de citocinas proinflamatorias y el marcador de proliferación tumoral Ki-67.

Por último, la suplementación directa con UDCA (100 mg/kg en sonda oral diaria) en un modelo murino singénico de tumores CT26 reprodujo los efectos antitumorales, con reducción del crecimiento tumoral y disminución de la señalización de NF-κB, lo que confirma al UDCA como el mediador funcional. En conjunto, estos hallazgos construyen una cadena mecanística completa: Rh4 → enriquecimiento de <em>A. muciniphila</em> → activación de 7α-HSDH → producción de UDCA → activación de FXR → supresión de TLR4/NF-κB → reducción del cáncer colorrectal. El estudio posiciona al Rh4 como un compuesto natural de acción sobre el microbioma con potencial para la prevención del cáncer colorrectal, y aporta fundamento para el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en UDCA.