Los agonistas de GLP-1 Lideran la Carrera Global para Tratar la Enfermedad del Hígado Graso

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) afecta aproximadamente a una cuarta parte de la población mundial, sin embargo, no existe ninguna farmacoterapia de primera línea aprobada de forma universal. La modificación del estilo de vida sigue siendo el estándar de atención, lo que hace que la rápida expansión del panorama de ensayos clínicos sobre NAFLD sea tanto urgentemente necesaria como científicamente significativa. Este estudio ofrece el mapeo más exhaustivo hasta la fecha de la actividad global de ensayos sobre NAFLD y pone de relieve las oportunidades terapéuticas emergentes.

Los investigadores exploraron la base de datos Trialtrove utilizando los términos de búsqueda NAFLD, MAFLD y MASLD, identificando finalmente 2.242 ensayos clínicos activos hasta mayo de 2025. Los datos recopilados incluyeron fase del ensayo, estado, tipo de patrocinador, nombres de fármacos, dianas moleculares y mecanismos de acción. Los análisis complementarios incluyeron acoplamiento molecular de semaglutide frente a la estructura proteica de GLP-1R y perfilado transcriptómico de la expresión de GLP-1R mediante conjuntos de datos públicos (GSE61260, GSE89632 y E-MEXP-3291).

La distribución geográfica de los ensayos es muy desigual: EE. UU. lidera con 488 ensayos, seguido de China con 384, mientras que el resto de países no supera los 300. África, Asia Occidental y el Sudeste Asiático representan conjuntamente una proporción insignificante de la actividad global de ensayos. Los ensayos de Fase IV representan la mayor proporción del total con un 34,1%, seguidos de la Fase II (25,0%), la Fase I (23,9%) y la Fase III (10,9%). La visualización mediante diagrama de flujo de los datos de 1998 a 2024 revela un rápido crecimiento general en el lanzamiento de ensayos, con una expansión proporcional de la Fase IV en los últimos años, mientras que la Fase I muestra una ligera contracción. Las instituciones académicas patrocinan la mayor proporción de ensayos, por delante de la industria y los organismos gubernamentales.

Entre todas las categorías de fármacos, los productos naturales aparecieron en el mayor número de ensayos (294), pero tras excluir los agentes con actividad farmacológica no identificada, los agonistas de GLP-1R ocuparon el primer lugar con 183 ensayos. GLP-1R fue la diana molecular más frecuente, seguida de PPARγ, NR1H4 (FXR), SLC5A2 (SGLT-2) y PPARα. Semaglutide fue el agente más utilizado en los ensayos con agonistas de GLP-1R, con liraglutide en segundo lugar. El acoplamiento molecular demostró que semaglutide se une a GLP-1R con una puntuación de afinidad de −18,5 kcal/mol, identificándose interacciones hidrofóbicas clave en múltiples residuos de aminoácidos. De forma destacada, los datos transcriptómicos procedentes de tres conjuntos de datos independientes sobre NAFLD mostraron de manera consistente una regulación negativa significativa del mRNA de GLP-1R en tejido hepático con NAFLD, más pronunciada en la NASH avanzada, lo que refuerza la justificación mecanicista de la intervención con agonistas de GLP-1R.

Los hallazgos ponen de relieve tanto las perspectivas prometedoras como las necesidades no cubiertas. Si bien liraglutide (ensayo LEAN: 39% frente a 9% de resolución de NASH) y semaglutide (NCT02970942: 59% frente a 17% de resolución de NASH) muestran beneficios histológicos convincentes, los efectos sobre la regresión de la fibrosis siguen siendo modestos, lo que apunta a una clara necesidad de terapias combinadas racionales. Las desigualdades geográficas en la distribución de ensayos también exigen atención para garantizar datos representativos a nivel global y un acceso equitativo a los tratamientos emergentes.