Los fármacos GLP-1 muestran beneficios hepáticos en la enfermedad por hígado graso más allá de la pérdida de peso

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) afecta actualmente a aproximadamente el 30% de la población adulta mundial y se reconoce cada vez más como un trastorno metabólico sistémico vinculado a enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica y neoplasias malignas. A medida que las tasas mundiales de obesidad aumentan, se espera que la carga de MASLD se intensifique considerablemente. Esta revisión de 2025, elaborada por investigadores de Perú y México y publicada en el World Journal of Gastroenterology, ofrece una síntesis exhaustiva de la eficacia y la seguridad de los medicamentos antiobesidad (AOMs, por sus siglas en inglés) en la MASLD y su forma inflamatoria, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Una búsqueda bibliográfica que abarcó PubMed, Scopus, Web of Science, EMBASE y SciELO hasta junio de 2025 identificó 155 estudios revisados por pares que cumplían los criterios de inclusión, de los cuales el 35,5% fueron publicados en los últimos cinco años, lo que refleja los rápidos avances en este campo terapéutico.

El marco fisiopatológico central de la revisión establece que la resistencia a la insulina impulsa el exceso de aporte de ácidos grasos libres al hígado, desencadenando lipotoxicidad, estrés oxidativo, generación de especies reactivas de oxígeno y activación de las células estrelladas hepáticas —los principales mediadores de la fibrosis—. Las citocinas inflamatorias, incluidas TNF-α, IL-6 e IL-1β, perpetúan un ciclo de lesión que se autoamplifica, haciendo progresar la enfermedad desde la esteatosis simple a través de la esteatohepatitis hasta la cirrosis irreversible. Los autores también destacan las limitaciones de las herramientas diagnósticas no invasivas: el índice FIB-4 puede arrojar tasas de falsos negativos superiores al 30% en pacientes con diabetes u obesidad, y la elastografía transitoria controlada por vibración (VCTE, por sus siglas en inglés) con umbrales de LSM de 8–12 kPa para MASLD fibrótica y >12 kPa para fibrosis avanzada sigue siendo la modalidad de imagen de primera línea con mayor validación.

Entre los agonistas del receptor de GLP-1, semaglutide demostró mejoría histológica en MASH en el ensayo NASH-CLD (estudio ESSENCE, Fase 3), con reducciones significativas en el contenido de grasa hepática medido por MRI-PDFF, mejoría en los niveles de ALT y AST, y atenuación de la progresión de la fibrosis. Liraglutide mostró igualmente un beneficio hepático en el ensayo LEAN, con un 39% de los pacientes tratados que lograron la resolución de la NASH frente al 9% en el grupo placebo (p=0,019). Estos efectos parecen estar mediados tanto por mecanismos dependientes del peso (una pérdida de peso corporal ≥5% mejora la esteatosis; ≥10% mejora significativamente la histología) como por la señalización directa del receptor hepático de GLP-1, que reduce la lipogénesis de novo y la activación inflamatoria.

Tirzepatide, un agonista dual GLP-1/GIP aprobado para la obesidad, produjo una reducción media del peso corporal de hasta el 22,5% en el ensayo SURMOUNT-1 y se encuentra bajo investigación activa en MASLD/MASH (ensayo SYNERGY-NASH). Los datos preliminares sugieren una reducción de la grasa hepática superior a la de la monoterapia con GLP-1, aunque los resultados histológicos están pendientes. Retatrutide, un agonista triple de los receptores GLP-1/GIP/glucagón en Fase 2, produjo la pérdida de peso más pronunciada registrada hasta la fecha para cualquier agente farmacológico (~24% a las 48 semanas en ensayos de Fase 2), con reducciones clínicamente significativas en las enzimas hepáticas, aunque no se dispone de datos histológicos dedicados a MASLD. Bupropion-naltrexone y phentermine-topiramate requieren una evaluación cuidadosa del balance riesgo-beneficio en pacientes con MASLD debido a su documentado potencial hepatotóxico y a la escasa evidencia específica sobre el hígado.

La revisión subraya una brecha de conocimiento crítica: la MASLD avanzada altera la farmacocinética de los medicamentos mediante el deterioro del metabolismo hepático, la reducción de la unión a proteínas y la alteración del volumen de distribución —sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos excluyen a pacientes con cirrosis o fibrosis significativa—. Los autores reclaman ensayos dedicados a esta población de alto riesgo, criterios de valoración histológicos estandarizados y algoritmos de tratamiento individualizados que tengan en cuenta el estadio de fibrosis, las comorbilidades y los perfiles de seguridad de los fármacos. La convergencia de la farmacoterapia de la obesidad y la hepatología representa una oportunidad clínica significativa, pero la orientación basada en la evidencia para los pacientes con MASLD más vulnerables sigue siendo insuficiente.