Los fármacos GLP-1 reducen la grasa pero también el músculo: nuevas estrategias para proteger la masa magra

Una revolución en la farmacoterapia de la obesidad llegó con la aprobación por parte de la FDA de semaglutide (2021) y tirzepatide (2023), logrando pérdidas de peso medias del 14,9% y el 20,9% respectivamente — muy por encima de cualquier medicamento anterior. El doble agonismo de los receptores GLP-1/GIP de tirzepatide permite que una mayor proporción de pacientes alcance los umbrales de pérdida de peso del 20% (57% frente al 32% con semaglutide). Estos fármacos también presentan potentes efectos modificadores de la enfermedad: reducción del riesgo cardiovascular, mejoras en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, enlentecimiento de la progresión de la enfermedad renal crónica y alivio de la apnea obstructiva del sueño.

Dado que la obesidad es crónica, estos medicamentos deben tomarse de forma indefinida. Los estudios de retirada (STEP 1 Extension, STEP 4, SURMOUNT 4) confirman que suspender el fármaco conlleva una recuperación sustancial del peso perdido y la pérdida de los beneficios cardiometabólicos. Esta necesidad de uso de por vida implica que los fármacos serán recetados cada vez más a adultos mayores de 60 años — una población que ya experimenta una pérdida progresiva de masa muscular y ósea incluso con peso estable.

Los datos sobre composición corporal son preocupantes. Los subestudios con DEXA de STEP 1 y SURMOUNT 1 muestran que aproximadamente el 45% del peso perdido con semaglutide corresponde a masa magra, frente a ~26% con tirzepatide. El criterio de referencia de la «Quarter FFM Rule» sugiere que no más del 25% del peso perdido debe corresponder a masa libre de grasa, lo que significa que semaglutide supera claramente este umbral. La evidencia del estudio Look AHEAD — que siguió a más de 5.000 adultos con diabetes tipo 2 (edad media de referencia: 59 años) durante una década — ilustra el riesgo a largo plazo: el grupo de intervención intensiva sobre el estilo de vida mostró un riesgo estadísticamente significativo un 39% mayor de fracturas por fragilidad (HR=1,39; IC del 95%: 1,02–1,89) en comparación con los controles, a pesar de las modestas diferencias de peso globales. De manera crucial, la recuperación de peso en ese grupo restauró la masa grasa pero no la masa magra.

Se están investigando varias estrategias para mitigar la pérdida de masa magra. Las moléculas de nueva generación basadas en NuSH que incorporan agonismo del receptor de glucagón (survodutide, retatrutide) o actividad del receptor de amilina podrían modificar favorablemente la composición corporal, ya que el glucagón promueve la lipólisis y la amilina se ha asociado con una mejor preservación de la masa magra. Los datos preliminares sugieren que estas combinaciones podrían desplazar la ratio de pérdida de grasa frente a masa magra. Más específica aún es la emergente clase de inhibidores de la vía miostatina-activina (MAPi). Bimagrumab, un anticuerpo anti-ActRII, ha mostrado resultados notables en ensayos de pequeño tamaño: en un estudio con adultos con diabetes tipo 2 y obesidad, bimagrumab redujo la masa grasa en ~20% mientras aumentaba la masa magra en ~3,6% a lo largo de 48 semanas. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de combinación que asocia bimagrumab con semaglutide, y representa el enfoque más directo para maximizar simultáneamente la pérdida de grasa y proteger el músculo.

Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs) también se mencionan como herramienta teórica, aunque la evidencia en este contexto sigue siendo escasa y los obstáculos regulatorios, considerables. La revisión concluye que, para que se materialice todo el potencial modificador de la enfermedad de estos fármacos — especialmente en pacientes mayores — es esencial demostrar resultados seguros a largo plazo sobre la composición corporal, y que las estrategias de preservación de la masa magra deben desarrollarse de forma paralela a la farmacoterapia para la pérdida de peso.