El microbio intestinal *Streptococcus mutans* impulsa el Parkinson mediante un metabolito que llega al cerebro

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común del mundo, caracterizado por la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y la agregación de la proteína α-sinucleína. Si bien las mutaciones genéticas explican algunos casos, la mayoría son idiopáticos, lo que apunta a factores ambientales contribuyentes. El microbioma intestinal ha sido durante mucho tiempo sospechoso de ser un mediador ambiental clave, pero los microorganismos y metabolitos específicos que impulsan causalmente la patología de la EP habían permanecido esquivos — hasta ahora.

Este estudio comenzó con un reanálisis de un gran conjunto de datos de secuenciación shotgun de genoma completo disponible públicamente, proveniente de 491 pacientes con EP y 234 controles sanos. Los investigadores confirmaron que <i>Streptococcus mutans</i> — una bacteria oral — era una de las especies más significativamente enriquecidas en el microbioma intestinal de pacientes con EP. De manera crucial, el gen <i>urdA</i>, que codifica la urocanato reductasa (UrdA), la enzima que <i>S. mutans</i> utiliza para convertir urocanato en imidazol propionato (ImP), estaba significativamente elevado en los microbiomas intestinales de los pacientes con EP. Los niveles plasmáticos de ImP también eran mediblemente más altos en pacientes con EP en comparación con controles sanos, lo que proporcionó un correlato humano directo.

Para establecer causalidad, el equipo colonizó ratones libres de gérmenes con <i>S. mutans</i> vivo, <i>S. mutans</i> pasteurizado (muerto) o vehículo. Solo el <i>S. mutans</i> vivo colonizó el intestino y elevó los niveles plasmáticos y cerebrales de ImP. Estos ratones desarrollaron características distintivas de la EP: pérdida de neuronas dopaminérgicas positivas para la tirosina hidroxilasa (TH) en la sustancia negra pars compacta (SNpc), astrogliosis reactiva, microgliosis y deterioro motor en la prueba del poste. El <i>S. mutans</i> pasteurizado no produjo ninguno de estos efectos. Además, la colonización con una cepa de <i>E. coli</i> modificada para expresar UrdA de <i>S. mutans</i> replicó la patología similar a la EP, y el <i>S. mutans</i> agravó aún más la patología de α-sinucleína en un modelo murino de EP ya existente. De manera crítica, la administración directa de ImP por sí sola fue suficiente para reproducir las características patológicas centrales de la EP, confirmando al ImP como el mediador activo.

En cuanto al mecanismo, el estudio encontró que la activación de mTORC1 es esencial para la patología de la EP inducida tanto por <i>S. mutans</i> como por ImP. La inhibición de la señalización de mTORC1 atenuó la neurodegeneración y la neuroinflamación observadas, identificando esta vía como una diana farmacológica aguas abajo del ImP derivado del intestino. Esto posiciona el eje UrdA–ImP–mTORC1 como una vía mecanísticamente coherente, impulsada por el microbioma, en la EP.

Estos hallazgos son significativos porque identifican una bacteria específica, una enzima específica y un metabolito específico permeable al cerebro que, en conjunto, constituyen una cadena causal desde el intestino hasta el cerebro en la EP. El trabajo proporciona una sólida justificación para orientar las estrategias terapéuticas novedosas hacia la abundancia de <i>S. mutans</i>, la actividad enzimática de UrdA o los niveles de ImP. Entre las advertencias se incluye el uso de modelos de ratones libres de gérmenes, que carecen de un microbioma comensal completo y pueden no replicar plenamente la complejidad de la EP humana, y que los datos humanos siguen siendo correlacionales.