Los niveles más altos de Klotho protegen el cerebro envejecido del deterioro cognitivo a pesar de la atrofia

Klotho es una proteína asociada a la longevidad cuyos niveles circulantes disminuyen con la edad y que previamente se ha vinculado con mejores resultados cognitivos. La relación volumen ventricular/volumen cerebral (VBR, por sus siglas en inglés), un marcador bien validado de atrofia cerebral, es conocida por reflejar el deterioro cognitivo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, si klotho puede modificar —o amortiguar— los efectos cognitivos perjudiciales de la atrofia cerebral no había sido evaluado directamente en una cohorte clínica.

Este estudio transversal se nutrió de dos cohortes establecidas en Wisconsin (Wisconsin Alzheimer's Disease Research Center y Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention), e incluyó a 308 adultos de mediana edad y mayores (edad media de 61,3 años; 80% mujeres; 74% con antecedentes parentales de EA) que no presentaban deterioro cognitivo. Los participantes se sometieron a pruebas neuropsicológicas, resonancia magnética estructural y extracción de sangre. El α-klotho soluble sérico se cuantificó mediante ELISA. Los resultados cognitivos incluyeron puntuaciones z compuestas para la cognición global, la función ejecutiva, el recuerdo diferido y el aprendizaje inmediato. El VBR se calculó como el volumen ventricular total dividido por el volumen cerebral total × 100.

En la muestra completa, surgió una interacción significativa VBR × klotho para la cognición global (β = 0,35, P = ,01) y la función ejecutiva (β = 0,41, P = ,01). Los participantes con niveles más altos de klotho obtuvieron mejores resultados en estos dominios incluso cuando presentaban mayor atrofia cerebral, un patrón que sugiere resiliencia más que una simple reducción de la atrofia. El recuerdo diferido y el aprendizaje inmediato no mostraron interacciones significativas en la muestra completa.

Los análisis estratificados por edad mediante una división por la mediana (≤61,6 vs. >61,6 años) revelaron que la interacción protectora se limitaba al grupo de mayor edad. En los adultos mayores, niveles más altos de klotho amortiguaron el efecto adverso de la atrofia sobre la cognición global (β = 0,59, P = ,01), la función ejecutiva (β = 0,71, P = ,01) y el aprendizaje inmediato (β = 0,59, P = ,03). El subgrupo más joven no mostró interacciones VBR × klotho significativas, lo que implica que el papel neuroprotector de klotho se vuelve especialmente relevante a medida que avanza el envejecimiento y se acumula la atrofia.

Estos hallazgos son clínicamente relevantes porque sugieren que klotho no simplemente previene la pérdida estructural del cerebro, sino que puede ayudar al cerebro a mantener su capacidad cognitiva funcional a pesar de la atrofia continua. La especificidad etaria del efecto concuerda con la trayectoria conocida del declive de klotho en etapas avanzadas de la vida y sugiere una ventana de oportunidad para intervenciones basadas en klotho en poblaciones de mayor edad. Es importante señalar que la cohorte estaba enriquecida con personas de riesgo de EA mediante antecedentes parentales, lo que hace que estos resultados sean directamente relevantes para las estrategias de prevención. Las limitaciones incluyen el diseño transversal, una muestra predominantemente femenina y de raza blanca, y la imposibilidad de establecer causalidad.