La terapia hormonal es segura para el corazón en mujeres menores de 60 años, pero conlleva riesgos después de los 70
Un importante reanálisis del WHI concluye que el riesgo cardiovascular de la TRH depende de forma crítica de la edad, con mujeres de 70 años o más que enfrentan un riesgo de ASCVD casi duplicado o triplicado.
Resumen
Un análisis secundario de los ensayos del Women's Health Initiative examinó los riesgos cardiovasculares de la terapia hormonal para la menopausia en 27.347 mujeres con síntomas vasomotores, estratificadas por grupo de edad. En mujeres de 50 a 59 años, tanto la terapia con estrógeno solo como la de estrógeno más progestina redujeron significativamente los sofocos sin aumentar de forma relevante el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Las mujeres de 60 a 69 años presentaron un panorama mixto sin una señal de daño definitiva. Sin embargo, las mujeres de 70 a 79 años con síntomas vasomotores que recibieron terapia hormonal enfrentaron un riesgo cardiovascular notablemente elevado: casi el doble con estrógeno solo y más del triple con la terapia combinada. Estos hallazgos ofrecen la evidencia aleatorizada más sólida hasta la fecha de que la edad es el factor determinante en si la terapia hormonal es segura para el corazón.
Resumen detallado
El ensayo Women's Health Initiative (WHI) informó originalmente que la terapia hormonal menopáusica aumentaba el riesgo de enfermedad cardiovascular, lo que provocó una drástica disminución en el uso del tratamiento hormonal sustitutivo (HRT) en todo el mundo. Sin embargo, esos hallazgos agrupaban a mujeres en un amplio rango de edades —de 50 a 79 años—, lo que ocultaba si las mujeres más jóvenes cercanas al inicio de la menopausia enfrentan los mismos riesgos que las mujeres mayores que comienzan la terapia hormonal décadas después de la menopausia. Este análisis secundario, publicado en JAMA Internal Medicine, aborda directamente esa pregunta centrándose en mujeres con síntomas vasomotores (VMS) y estratificando los resultados por grupo de edad.
El estudio analizó datos de ambos ensayos hormonales del WHI: uno que evaluaba estrógenos equinos conjugados (CEE) 0.625 mg/día en monoterapia en mujeres histerectomizadas (10.739 participantes), y otro que evaluaba CEE más acetato de medroxiprogesterona (MPA) 2.5 mg/día en mujeres con útero conservado (16.608 participantes). Los datos abarcaron desde noviembre de 1993 hasta septiembre de 2012, con una mediana de seguimiento de 7,2 años (CEE en monoterapia) y 5,6 años (CEE más MPA). El desenlace primario fue la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), un criterio compuesto que incluía infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina, revascularización coronaria, ictus isquémico, enfermedad arterial periférica, enfermedad de la arteria carótida y muerte por causa cardiovascular.
Los VMS moderados a graves al inicio del estudio estuvieron presentes en el 27,6% del grupo de 50 a 59 años y en el 8,7% del grupo de 70 a 79 años en el ensayo de CEE en monoterapia, lo que refleja el declive natural en la frecuencia de los sofocos con la edad. Entre las mujeres con VMS, el 96,7% recordaba tener síntomas cerca del inicio de la menopausia, lo que sugiere una población genuinamente sintomática y no una participación incidental. CEE en monoterapia redujo los VMS un 41% de forma uniforme en todos los grupos de edad (RR 0,59; IC del 95% 0,53–0,66). En contraste, CEE más MPA mostró una atenuación del efecto marcadamente relacionada con la edad: la reducción de VMS fue del 59% en mujeres de 50 a 59 años (RR 0,41), solo del 28% en las de 60 a 69 años (RR 0,72), y fue prácticamente inexistente en mujeres de 70 a 79 años (RR 1,20; IC 0,91–1,59; P de interacción para tendencia <0,001).
En cuanto a los desenlaces de ASCVD, el gradiente por edad fue clínicamente llamativo. Las mujeres de 50 a 59 años con VMS moderados a graves no mostraron un daño cardiovascular significativo con ninguno de los dos regímenes: HR 0,85 (IC del 95% 0,53–1,35) con CEE en monoterapia y HR 0,84 (IC del 95% 0,44–1,57) con CEE más MPA. Las mujeres de 60 a 69 años mostraron una posible señal de mayor riesgo con CEE en monoterapia (HR 1,31; IC del 95% 0,90–1,90), pero no con la terapia combinada (HR 0,84; IC del 95% 0,51–1,39). Los hallazgos más preocupantes surgieron en mujeres de 70 a 79 años: CEE en monoterapia produjo un HR de 1,95 (IC del 95% 1,06–3,59), lo que equivale a 217 eventos de ASCVD adicionales por 10.000 personas-año; CEE más MPA produjo un HR de 3,22 (IC del 95% 1,36–7,63), correspondiente a 382 eventos adicionales por 10.000 personas-año (P de interacción para tendencia de 0,03 y 0,02, respectivamente).
Estos hallazgos tienen implicaciones clínicas relevantes. Aportan la evidencia más sólida procedente de ensayos aleatorizados de que la edad al inicio del tratamiento —y no solo el tipo de hormona o el estado uterino— es la variable crítica para la seguridad cardiovascular del HRT. Las mujeres de 50 a 59 años que presentan síntomas vasomotores molestos pueden razonablemente considerar la terapia hormonal con un perfil de riesgo-beneficio favorable. Las mujeres de 60 a 69 años deben recibir asesoramiento individualizado reconociendo la incertidumbre existente. Las mujeres de 70 años o más con síntomas vasomotores generalmente deberían evitar la terapia hormonal debido al riesgo cardiovascular sustancialmente elevado, aun cuando dichos síntomas constituyan una indicación reconocida. Cabe destacar que esto también cuestiona la suposición de que la persistencia de VMS en edades avanzadas justifica necesariamente una intensificación del tratamiento.
Hallazgos clave
- In women aged 50–59 with moderate/severe VMS, neither CEE alone (HR 0.85; 95% CI 0.53–1.35) nor CEE+MPA (HR 0.84; 95% CI 0.44–1.57) significantly increased ASCVD risk
- Women aged 70–79 on CEE alone had nearly double the ASCVD risk (HR 1.95; 95% CI 1.06–3.59), equivalent to 217 excess events per 10,000 person-years
- Women aged 70–79 on CEE+MPA had more than triple the ASCVD risk (HR 3.22; 95% CI 1.36–7.63), corresponding to 382 excess events per 10,000 person-years
- CEE alone reduced VMS by 41% uniformly across all ages (RR 0.59; 95% CI 0.53–0.66), but CEE+MPA showed age-dependent attenuation (interaction P for trend <0.001)
- CEE+MPA was essentially ineffective at relieving VMS in women aged 70–79 (RR 1.20; 95% CI 0.91–1.59), compared to 59% reduction in women aged 50–59 (RR 0.41)
- 96.7% of women with VMS at enrollment recalled symptoms near menopause onset, validating the clinical relevance of the symptomatic subgroup studied
- Moderate-to-severe VMS prevalence dropped sharply with age: from 27.6% (age 50–59) to 8.7% (age 70–79) in the CEE-alone trial
Metodología
Análisis secundario de dos ensayos clínicos aleatorizados (RCT) doble ciego y controlados con placebo del WHI, que incluyeron a 27.347 mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 79 años procedentes de 40 centros clínicos de Estados Unidos (datos recopilados entre noviembre de 1993 y septiembre de 2012; analizados entre diciembre de 2024 y mayo de 2025). Las intervenciones consistieron en CEE 0.625 mg/día oral en monoterapia frente a placebo (mujeres con histerectomía previa) y CEE+MPA 2.5 mg/día frente a placebo (mujeres con útero intacto). La mediana de seguimiento fue de 7,2 años para el ensayo de CEE en monoterapia y de 5,6 años para el de CEE+MPA. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgo (HR) de los desenlaces de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), estratificados según la gravedad de los síntomas vasomotores (SVMs) en la línea de base (ninguno/leve frente a moderado/grave) y por grupo de edad, con pruebas de interacción para tendencia que evaluaron los efectos dependientes de la edad.
Limitaciones del estudio
Se trata de un análisis secundario post-hoc de subgrupos de ensayos que originalmente no tenían la potencia estadística necesaria para evaluar eventos cardiovasculares estratificados por síntomas vasomotores (VMS), por lo que los hallazgos deben interpretarse con la cautela apropiada en cuanto a la precisión estadística en subgrupos de menor tamaño. Los tamaños muestrales de mujeres con VMS moderados a graves en los grupos de mayor edad (con apenas entre 172 y 220 mujeres) limitan la precisión de las estimaciones de la razón de riesgo e incrementan la probabilidad de hallazgos debidos al azar. Las hormonas evaluadas (estrógenos equinos conjugados orales y medroxyprogesterone acetate) difieren de las formulaciones transdérmicas o bioidénticas modernas, lo que limita la generalización directa a las prácticas de prescripción actuales. Varios autores declararon relaciones financieras con compañías farmacéuticas.
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