Cómo el envejecimiento y la mecánica del flujo sanguíneo impulsan el deterioro metabólico en las paredes arteriales

La aterosclerosis, el principal impulsor de la enfermedad cardiovascular, representa aproximadamente el 40% de las muertes en adultos mayores de 65 años. Si bien los factores genéticos y epigenéticos que contribuyen a la disfunción endotelial han sido bien caracterizados, la forma en que el metabolismo celular media específicamente la enfermedad vascular relacionada con el envejecimiento ha permanecido poco explorada. Esta revisión exhaustiva sintetiza la evidencia actual sobre cómo el envejecimiento y las fuerzas hemodinámicas conspiran para reprogramar el metabolismo de las células endoteliales (EC) y acelerar la aterosclerosis.

En una vasculatura sana, las EC son metabólicamente quiescentes y dependen de la glucólisis aeróbica para aproximadamente el 85% de su ATP en lugar de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Esta estrategia limita la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y preserva el oxígeno para los tejidos subyacentes. El estrés de cizallamiento laminar (LS) generado por el flujo sanguíneo constante refuerza este fenotipo protector al mantener la señalización antiinflamatoria, la producción de óxido nítrico (NO) a través de eNOS y las defensas antioxidantes. En contraste, el estrés de cizallamiento oscilatorio perturbado (OS) —prevalente en las bifurcaciones y curvaturas arteriales— activa redes de señalización proaterogénicas, regula al alza la glucólisis impulsada por PFKFB3 e induce inflamación.

El envejecimiento altera profundamente la homeostasis metabólica de las EC a través de múltiples vías. La glucólisis se desregula: PFKFB3 se sobreexpresa en placas vulnerables, promoviendo la angiogénesis patológica, la EndMT (transición endotelial-mesenquimal) y la inflamación a través de NF-κB y HIF-1α. El lactato elevado proveniente de una glucólisis hiperactiva acidifica el entorno extracelular, altera la función de barrera mediada por VE-cadherina y desencadena la lactilación de histonas (p. ej., H3K18la), reforzando epigenéticamente los programas génicos proaterogénicos. A la inversa, la hipo-glucólisis (p. ej., la supresión de HK2 y PKM2 mediada por miR-143) también deteriora la función de las EC, lo que subraya la necesidad de un equilibrio glucolítico preciso.

El metabolismo de ácidos grasos se ve perturbado de manera similar. Si bien las EC normalmente dependen de la oxidación de ácidos grasos (FAO) para apoyar la síntesis de nucleótidos y el equilibrio redox en lugar de la producción directa de ATP, el envejecimiento y el OS desplazan a las EC hacia una acumulación aberrante de lípidos, una FAO deteriorada y la apoptosis impulsada por ceramida. El metabolismo de aminoácidos —en particular las vías de glutamina y arginina— también se ve alterado, lo que reduce la síntesis de NO y agota los precursores antioxidantes. La disfunción mitocondrial, que incluye una actividad deteriorada de la cadena de transporte de electrones, ROS elevados, razones NAD+/NADH reducidas y una mitofagia defectuosa, agrava aún más el estrés oxidativo y la inflamación en las EC envejecidas.

La revisión destaca las metodologías emergentes para perfilar el metabolismo de las EC in situ, incluidas la metabolómica de célula única, el trazado con isótopos estables y los modelos de cámara de flujo que replican las condiciones fisiológicas de cizallamiento. En el ámbito terapéutico, dianas como los inhibidores de PFKFB3, los precursores de NAD+ (NMN, NR), los activadores de SIRT1/AMPK y los inductores de mitofagia muestran potencial para restaurar la homeostasis metabólica de las EC. Los autores sostienen que una perspectiva metabólica a nivel de sistemas es esencial para diseñar intervenciones que prevengan o retrasen la aterosclerosis en poblaciones envejecidas.