Cómo los macrófagos envejecidos impulsan la acumulación de placa y nuevas formas de detenerlos

La aterosclerosis sigue siendo la principal causa de muerte en el mundo, y comprender exactamente por qué las placas arteriales se forman, se vuelven inestables y se rompen es esencial para combatirla. Un creciente conjunto de evidencias señala a los macrófagos —las células inmunitarias que patrullan las paredes arteriales— como protagonistas centrales. Cuando los macrófagos acumulan lípidos oxidados y experimentan estrés crónico, se instauran dos procesos interrelacionados: la senescencia celular y la muerte celular programada (MCP).

Esta revisión exhaustiva, elaborada por investigadores de la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái, examina cómo la senescencia de los macrófagos y múltiples vías de MCP interactúan para acelerar la enfermedad aterosclerótica. Los macrófagos senescentes se caracterizan por una detención irreversible del ciclo celular, disfunción mitocondrial y la secreción de un cóctel proinflamatorio conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Las señales del SASP amplifican la inflamación local y deterioran gravemente la eferocitosis —el proceso mediante el cual las células muertas son eliminadas de las placas—, lo que conduce a la expansión del núcleo necrótico y a la inestabilidad de la placa.

Por su parte, las vías de MCP —que incluyen la apoptosis, la necroptosis, la piroptosis, la ferroptosis y la autofagia— desempeñan funciones que dependen del contexto. La necroptosis y la piroptosis desreguladas, en particular, alimentan el núcleo necrótico y sostienen las cascadas inflamatorias. La revisión identifica reguladores moleculares compartidos —NF-κB, mTOR y p53— que gobiernan tanto la senescencia como la MCP, lo que crea posibles dianas para la intervención terapéutica.

En el frente terapéutico, los autores examinan un prometedor conjunto de estrategias emergentes: agentes senolíticos que eliminan selectivamente las células senescentes, inhibidores del inflamasoma NLRP3 que reducen la inflamación impulsada por la piroptosis, supresores de la ferroptosis y potenciadores de la autofagia. Se destacan agentes farmacológicos como la quercetina y la melatonina como compuestos accesibles que podrían modular estas vías.

Entre las limitaciones se encuentran el carácter fundamentalmente preclínico de la base de evidencias y la complejidad mecanística de actuar simultáneamente sobre múltiples vías superpuestas. La traslación a ensayos clínicos en humanos sigue siendo el próximo paso clave.