Cómo los cánceres burlan al sistema inmunitario y las terapias que combaten esta estrategia

**Por qué esto importa** La evasión inmunitaria es la razón central por la que la mayoría de los cánceres son difíciles de tratar y por la que incluso las inmunoterapias más prometedoras fracasan en muchos pacientes. Comprender el espectro completo de las tácticas de evasión es un requisito previo para diseñar terapias que puedan restaurar de forma sostenida la inmunidad antitumoral.

**Qué se estudió** Se trata de una revisión narrativa exhaustiva publicada en *Signal Transduction and Targeted Therapy* (julio de 2025) por Tufail, Jiang y Li del Hospital Xiangya, de la Universidad Central del Sur. Los autores sintetizaron la literatura actual sobre cuatro dominios de evasión interrelacionados: supresión inmunitaria inducida por el tumor, regulación de los puntos de control inmunitario, modulación del microambiente tumoral (TME) y defectos en la presentación de antígenos, junto con un análisis de las vías de señalización clave y las estrategias terapéuticas emergentes.

**Mecanismos clave identificados** Los tumores secretan citocinas inmunosupresoras —TGF-β, IL-10 y VEGF— que en conjunto atenúan la actividad de las células T y NK, bloquean la maduración de las células dendríticas y expanden las células T reguladoras (Tregs). Las MDSCs suprimen aún más la inmunidad al agotar la arginina y producir especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. La reprogramación metabólica es un factor particularmente subestimado: la glucólisis aeróbica inunda el TME con lactato, reduciendo el pH a niveles que deterioran directamente la señalización de las células T (disminuyendo la actividad citotóxica hasta en un 50%), repolarizan los macrófagos hacia el fenotipo M2 inmunosupresor y dificultan el cebado de las células dendríticas. El amoniaco, generado mediante la glutaminólisis en las células T en proliferación, provoca alcalinización lisosomal y daño mitocondrial, desencadenando una forma novedosa de muerte celular T. En cuanto a los puntos de control, PD-1/PD-L1 y CTLA-4 siguen siendo las vías predominantes, pero LAG-3, TIM-3 y TIGIT son receptores co-inhibidores emergentes que impulsan el agotamiento de las células T y la resistencia al bloqueo de un único punto de control. La inhibición dual o triple de puntos de control —incluidas moléculas biespecíficas como tebotelimab (PD-1×LAG-3)— está mostrando una prometedora eficacia clínica temprana.

**Implicaciones terapéuticas** La revisión subraya que ninguna intervención única es suficiente. Las estrategias combinadas dirigidas a la acidificación metabólica (por ejemplo, suplementación con bicarbonato, inhibición de la anhidrasa carbónica IX, inhibidores de la bomba de protones) junto con el bloqueo de puntos de control restauraron la infiltración de células inmunitarias y mejoraron la supervivencia en modelos preclínicos. Los anticuerpos biespecíficos, los virus oncolíticos y los sistemas de administración basados en nanotecnología representan la próxima frontera, ya que potencialmente permiten la actuación simultánea sobre múltiples dianas. Se destaca que la caracterización multiómica de los tumores individuales es fundamental para asignar a cada paciente la combinación terapéutica adecuada.

**Advertencias** Al tratarse de una revisión, no se generan nuevos datos experimentales; las conclusiones dependen de la calidad y el alcance de los estudios citados. Muchos hallazgos prometedores (suplementación con bicarbonato, muerte celular T mediada por amoniaco, nuevas combinaciones de puntos de control) siguen en etapas preclínicas o en fases tempranas, y los plazos de traslación clínica son inciertos.