Cómo las Marcas Epigenéticas Impulsan las Células Madre Cancerosas y los Nuevos Objetivos Terapéuticos

Las células madre cancerosas (CSCs, por sus siglas en inglés) son una subpoblación escasa y poco diferenciada dentro de los tumores, capaz de autorrenovarse indefinidamente, repoblar la masa tumoral y resistir los tratamientos estándar. Aunque las mutaciones genéticas han sido consideradas durante mucho tiempo los principales impulsores de la identidad de las CSCs, esta exhaustiva revisión de 2025 realizada por Galassi, Manic, Esteller, Galluzzi y Vitale sostiene de manera convincente que los mecanismos epigenéticos reversibles son igualmente —si no más— fundamentales para establecer y mantener las propiedades de las CSCs.

La revisión aborda sistemáticamente tres grandes niveles de regulación epigenética. En primer lugar, la metilación del DNA: se demuestra que DNMT1 es indispensable para la supervivencia de las CSCs (pero no de las células madre normales) en la leucemia mieloide aguda (AML), el cáncer de mama y el cáncer colorrectal (CRC), silenciando genes de diferenciación y supresores tumorales. Las mutaciones de pérdida de función en TET2 —frecuentes en la AML— provocan una hipermetilación generalizada de los genes de diferenciación hematopoyética, expandiendo las células madre leucémicas (LSCs). Las mutaciones en IDH1/IDH2 producen el oncometabolito D-2-hidroxiglutarato, que inhibe las enzimas TET y promueve la hipermetilación, manteniendo a las células en un estado similar al de las células madre. En segundo lugar, la metilación de histonas: los complejos represores Polycomb (PRC1/PRC2) silencian genes de diferenciación mediante la deposición de H3K27me3 por parte de EZH2, mientras que la actividad aberrante de H3K4me3 a través de proteínas de fusión MLL impulsa la expansión de las LSCs en la leucemia. Los dominios de cromatina bivalente —marcados simultáneamente por H3K4me3 activador y H3K27me3 represor— mantienen los genes de linaje en un estado de espera para su rápida activación, una característica compartida entre las CSCs y las células madre embrionarias. En tercer lugar, la acetilación y ubiquitinación de histonas: los HDACs suprimen la diferenciación y la apoptosis, mientras que BRD4 y otras proteínas con bromodominios amplían los programas transcripcionales de stemness en los super-potenciadores.

Las principales vías oncogénicas —WNT/β-catenin, NOTCH, Hedgehog y los agrupamientos de genes HOX— están epigenéticamente activadas en las CSCs, mientras que las vías supresoras de tumores se encuentran silenciadas. La revisión también destaca que la plasticidad de las CSCs (la interconversión reversible entre estados similares a células madre y estados diferenciados) está a su vez codificada epigenéticamente, lo que permite que las células del tumor en su conjunto puedan readquirir características de célula madre bajo estrés —una fuente importante de resistencia terapéutica.

Desde el punto de vista terapéutico, los autores evalúan de forma crítica los inhibidores de DNMT (azacitidina, decitabina), los inhibidores de HDAC (vorinostat, romidepsin), los inhibidores de EZH2 (tazemetostat), los inhibidores de bromodominios BET y los inhibidores de LSD1/KDM. Aunque varios de ellos cuentan con aprobación de la FDA (principalmente para neoplasias hematológicas), su eficacia frente a las CSCs de tumores sólidos sigue siendo limitada. Las estrategias combinadas que abordan simultáneamente múltiples ejes epigenéticos, o que combinan fármacos epigenéticos con inmunoterapia o agentes inductores de diferenciación, se destacan como las direcciones más prometedoras.

Una contribución conceptual clave de los autores es su énfasis en que las estrategias epigenéticas dirigidas a las CSCs deben tener en cuenta la heterogeneidad y la plasticidad tumoral: la eliminación de poblaciones de CSCs definidas epigenéticamente podría verse comprometida si las células no-CSC son capaces de revertir epigenéticamente a un estado similar al de las células madre. Las futuras estrategias de precisión deberán integrar la perfilación epigenómica unicelular para identificar las vulnerabilidades específicas de las CSCs.