Cómo el cerebro controla la salud ósea a través del sistema nervioso simpático

Con el envejecimiento acelerado de la población mundial —proyectada a alcanzar 2.100 millones de personas mayores de 60 años a mediados de siglo—, los trastornos esqueléticos relacionados con la edad representan una crisis de salud pública en aumento. La osteoartritis afecta actualmente a aproximadamente 595 millones de personas en todo el mundo, y se prevé que las fracturas osteoporóticas alcancen los 3,3 millones anuales para 2030, con costes asociados que superarán los €47 mil millones. Este panorama ha llevado a los investigadores a mirar más allá de la biología ortopédica convencional hacia la regulación neurológica del metabolismo óseo.

Esta revisión exhaustiva, publicada en Bone Research (2025), examina sistemáticamente el eje cerebro-hueso (BBA) —una red de comunicación neuroesquelética bidireccional en la que el sistema nervioso simpático (SNS) actúa como centro regulador central. Las fibras simpáticas inervan el periostio, la médula ósea y los conductos nutricios de los huesos largos, liberando principalmente norepinefrina (NE) desde las terminales posganglionares. La NE se une a los receptores adrenérgicos β2 (β2-ARs) de los osteoblastos, activando la vía cAMP/PKA/CREB para inhibir la diferenciación osteogénica y, al mismo tiempo, regulando al alza RANKL mediante la fosforilación de ATF4 para promover la formación de osteoclastos y la resorción ósea. Las fibras simpáticas colinérgicas ejercen efectos anabólicos complementarios sobre la formación ósea a través de la regulación del microentorno de la médula ósea.

Más allá de la NE, la revisión detalla los roles de la dopamina, el neuropéptido Y (NPY) y la leptina. La desregulación de la señalización dopaminérgica promueve la liberación de citocinas inflamatorias y la degradación del cartílago en la osteoartritis. El NPY inhibe la osteogénesis y acelera la degradación de la matriz extracelular. La leptina activa la vía hipotalámico-simpática de forma central para suprimir la formación ósea mediante la liberación de NE, mientras que también modula el metabolismo óseo directamente a través de receptores periféricos. Estas moléculas forman una red reguladora integrada cuyo desequilibrio está mecanísticamente vinculado a la osteoporosis, la osteoartritis y la degeneración del disco intervertebral.

Igualmente importante es la dirección inversa de la señalización: las osteocininas derivadas del hueso, entre ellas la osteocalcina (OCN), la lipocalina-2 (LCN-2), la osteopontina (OPN) y RANKL, pueden cruzar la barrera hematoencefálica para influir en la función neurológica. La OCN modula la actividad del hipocampo y del tronco encefálico, potencia la síntesis de catecolaminas y ha demostrado promover la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas a través de la vía AKT/GSK3β en modelos de enfermedad de Parkinson. La LCN-2 contribuye a la neuroinflamación en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, mientras que la OPN favorece la mielinización y la actividad de los macrófagos relevante para la reparación neuronal.

Los autores proponen estrategias terapéuticas neurocentradas dirigidas a componentes del SNS —incluyendo antagonistas de β-AR, moduladores dopaminérgicos e inhibidores de la vía del NPY— como nuevos enfoques para el tratamiento de las enfermedades esqueléticas. Si bien la revisión sintetiza un sólido marco mecanístico, se basa en gran medida en estudios animales y en modelos in vitro, y la traslación de estos hallazgos a intervenciones clínicas en humanos sigue siendo una frontera importante que requiere una investigación rigurosa.