Los ensayos sobre la enfermedad de Huntington avanzan con fuerza gracias a avances en terapia génica y splicing

La enfermedad de Huntington (HD) sigue siendo una de las afecciones neurodegenerativas hereditarias más complejas, pero el panorama de los ensayos clínicos nunca ha sido tan activo ni diverso. Esta actualización de octubre de 2025 del UCL Huntington's Disease Centre sintetiza los últimos avances en terapia génica, moléculas pequeñas moduladoras del splicing, oligonucleótidos antisentido y tratamientos sintomáticos.

El resultado más destacado son los datos positivos preliminares del ensayo de fase I/II AMT-130 de uniQure (NCT04120493/NCT05243017) con 36 meses de seguimiento. AMT-130 es un constructo de microARN vehiculado por AAV5 (AAV5-miHTT) administrado mediante infusión intraestriatal, diseñado para lograr un silenciamiento duradero y no alélico selectivo de la huntingtina. Los datos a 36 meses representan un hito significativo de durabilidad para una terapia génica de administración única en HD y respaldan la progresión hacia ensayos pivotales.

Dos ensayos recién iniciados merecen especial atención. FALCON-HD (NCT06873334) es un estudio de fase II/III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de SKY-0515 de Skyhawk Therapeutics, que recluta a 120 participantes con HD en estadio temprano (UHDRS TFC ≥10) en Australia y Nueva Zelanda. SKY-0515 es un modulador oral del splicing de mRNA diseñado para reducir simultáneamente la huntingtina mutante (mHTT) y PMS1, una proteína de reparación de desajustes del DNA implicada en la expansión somática de repeticiones CAG. Los criterios de valoración primarios incluyen los niveles de mHTT en sangre, la RM volumétrica cerebral y la UHDRS a los 12 meses. Por su parte, Spark Therapeutics ha iniciado un ensayo de fase I/II de SPK-10001 (NCT06826612), una terapia génica basada en AAV administrada mediante infusión bilateral intraparenquimatosa en el caudado y el putamen. El estudio aleatorizado, controlado con procedimiento simulado y de escalada de dosis está dirigido a pacientes en estadio HD-ISS 1–2 y tiene como criterios de valoración primarios el cambio en UHDRS TFC y la seguridad.

El programa de tominersen (RG6042) de Roche en GENERATION HD2 (NCT05686551) continúa reclutando participantes, y representa un intento rediseñado de demostrar eficacia tras la interrupción anticipada de GENERATION HD1 por señales de seguridad y futilidad. El nuevo ensayo aplica una selección de pacientes más estricta y pautas de dosificación revisadas basadas en análisis post-hoc. El programa de votoplam (PTC518) de PTC Therapeutics en PIVOT-HD avanza, con el modificador oral del splicing habiendo demostrado reducción de huntingtina en fases anteriores; el estudio de extensión (NCT06254482) continúa evaluando la seguridad a largo plazo y los efectos sobre biomarcadores. También se señala que un programa colaborativo entre PTC Therapeutics y Novartis está avanzando, aunque los detalles específicos del compuesto siguen siendo limitados.

En el ámbito regulatorio, la pridopidina afronta un futuro incierto tras el estudio negativo PROOF-HD (NCT04556656), que no alcanzó su criterio de valoración primario. Las conversaciones regulatorias continúan, lo que pone de relieve la dificultad de trasladar la justificación mecanicista a un beneficio clínico en HD. La actualización también señala el lanzamiento de NAD-HD (NCT06853743), un ensayo noruego aleatorizado unicéntrico de nicotinamida ribósido dirigido al metabolismo de NAD+ en HD en estadio temprano a moderado durante 24 meses.