El agua rica en hidrógeno combate la fatiga por ejercicio a través de una nueva vía metabólica

Exercise-induced fatigue es un limitador universal del rendimiento y, cuando se vuelve crónica, contribuye al deterioro relacionado con el envejecimiento, la neuropatía y las enfermedades cardiovasculares. Si bien los antioxidantes han sido estudiados durante mucho tiempo como contramedidas, la evidencia clínica sigue siendo inconsistente y existen riesgos de sobredosis. El hidrógeno molecular ha surgido como una alternativa más segura, pero su mecanismo celular preciso ha permanecido esquivo —hasta ahora.

Este estudio estableció un modelo murino de fatiga inducida por el ejercicio mediante natación forzada con peso durante 4 semanas en ratones macho C57BL/6. Los animales se dividieron en grupos de control, fatiga e agua rica en hidrógeno (HRW, >1,5 ppm). El HRW se administró ad libitum mediante agua generada con nanoburbujas almacenada en bolsas de aluminio y renovada cada 8 horas para mantener la concentración de hidrógeno. Las evaluaciones conductuales incluyeron pruebas de resistencia exhaustiva en cinta rodante y rendimiento en rotarod. Se midieron biomarcadores séricos (BUN, lactato, creatina quinasa, MDA, SOD, glutatión peroxidasa), y los tejidos del gastrocnemio y el hígado fueron sometidos a análisis histológico e inmunohistoquímico.

Los ratones tratados con HRW mostraron una resistencia en cinta rodante y un rendimiento en rotarod significativamente mejorados en comparación con el grupo de fatiga. Los marcadores séricos de fatiga —nitrógeno ureico en sangre, lactato y creatina quinasa— se redujeron de forma significativa, y la histología del músculo gastrocnemio mostró menor daño. De manera crucial, la metabolómica por espectrometría de masas UHPLC-quadrupole time-of-flight reveló que la fatiga suprimía los niveles de itaconato, y que el HRW los restauraba mediante la regulación positiva de IRG1 (immunoresponsive gene 1), la enzima responsable de la biosíntesis de itaconato a partir del intermediario del ciclo TCA cis-aconitato. El itaconato elevado activó posteriormente el eje antioxidante Nrf2/HO-1, reduciendo los marcadores de estrés oxidativo, incluido COX-2.

La validación in vitro utilizó miotubos murinos C2C12 diferenciados tratados con un inhibidor de IRG1 (IRG1-IN, 5 μM) o el análogo de itaconato permeable a células 4-octyl itaconate (4-OI, 250 μM) en medios ricos en hidrógeno. El Western blot y la qPCR confirmaron que el HRW reguló positivamente la expresión de Nrf2 y HO-1, y que este efecto fue modulado por la actividad de IRG1 y la disponibilidad de itaconato. Los ensayos de ROS mitocondrial (MitoSOX), ROS total y potencial de membrana mitocondrial (JC-1) respaldaron adicionalmente el papel protector mitocondrial del HRW.

Estos hallazgos establecen un novedoso eje de señalización IRG1-itaconato/Nrf2/HO-1 como base mecanística de los efectos antifatiga del hidrógeno, vinculando la inmunometabolismo con la fisiología del ejercicio. El estudio abre posibles vías terapéuticas para atletas, poblaciones de edad avanzada y pacientes con afecciones asociadas a la fatiga, aunque se necesitan ensayos en humanos para confirmar la relevancia traslacional.