La IL-6 Modula los Ritmos Circadianos y Metabólicos de Forma Diferente en Hombres y Mujeres

La disrupción circadiana y las enfermedades metabólicas están profundamente interrelacionadas, aunque los mensajeros moleculares que vinculan la señalización inmune con el control biológico del tiempo siguen siendo poco conocidos. La IL-6, una citocina pleiotrópica conocida por su papel en la inflamación y el metabolismo energético, presenta oscilaciones diurnas y puede modular genes centrales del reloj biológico como la familia Period. Este estudio investigó si la IL-6 actúa como un integrador de los ritmos circadianos y metabólicos sensible al sexo y a la dieta.

Utilizando ratones knockout de IL-6 (IL6KO) de ambos sexos con edades de 6 a 7 meses, los investigadores realizaron una caracterización circadiana exhaustiva en condiciones de ciclo luz-oscuridad, oscuridad constante y protocolos de reentrenamiento, junto con un perfil metabólico mediante calorimetría indirecta. Experimentos adicionales examinaron las respuestas al ayuno, la alimentación con restricción horaria (TRF) y los efectos de una dieta alta en grasas (HFD). Los análisis moleculares en músculo, hígado e hipotálamo evaluaron la expresión de proteínas del reloj biológico y los componentes de señalización de la IL-6. También se cuantificaron las hormonas esteroides sexuales para explorar las contribuciones endocrinas.

Con dieta estándar y condiciones normales de luz, los machos IL6KO mostraron una debilidad en la intensidad del ritmo circadiano asociada a una reducción significativa del péptido intestinal vasoactivo (VIP) en el núcleo supraquiasmático (NSQ), el reloj maestro del cerebro. Esto se correlacionó con una desalineación del gasto energético —un período alargado y una acrofase adelantada—, lo que sugiere un desacoplamiento temporal de los ritmos conductuales y metabólicos. Las hembras, por el contrario, mantuvieron la alineación circadiana-metabólica en condiciones estándar, en parte gracias a reducciones coordinadas tanto del gasto energético como de la ingesta de alimentos, y presentaron niveles elevados de progesterona circulante que podría actuar como un amortiguador hormonal protector.

Con la dieta alta en grasas, las vulnerabilidades se invirtieron: los machos IL6KO mostraron una disfunción metabólica pronunciada, mientras que las hembras IL6KO exhibieron ahora ritmos circadianos debilitados, lo que indica una susceptibilidad circadiana inducida por la dieta. Los experimentos de ayuno revelaron una inducción rítmica de IL-6 en músculo e hígado, lo que sugiere que la IL-6 acopla el estado metabólico periférico a los programas de genes del reloj biológico. Los experimentos con TRF descubrieron adaptaciones específicas por sexo en la actividad de anticipación a la comida (FAA) y la utilización de sustratos, estableciendo a la IL-6 como un nuevo modulador del oscilador entrenado por los alimentos (FEO), un sistema circadiano que opera de manera independiente del NSQ.

En conjunto, estos hallazgos establecen a la IL-6 como un mediador fundamental de la plasticidad circadiana-metabólica, con compromisos distintos dependientes del sexo entre la estabilidad circadiana y la homeostasis metabólica. El estudio destaca la modulación temporal de la señalización de IL-6 como una posible estrategia terapéutica para los trastornos metabólicos relacionados con la desalineación circadiana, y subraya la importancia de incluir a ambos sexos en la investigación circadiana y metabólica.