El inclisiran reduce el LDL en un 33% en adolescentes con un trastorno hereditario de colesterol potencialmente mortal

La hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) es un trastorno hereditario poco frecuente pero potencialmente mortal que provoca niveles gravemente elevados de LDL colesterol desde el nacimiento, así como enfermedad cardiovascular aterosclerótica acelerada durante la infancia y la adultez temprana. Se estima que afecta aproximadamente a 1 de cada 300.000 personas en todo el mundo; la HoFH con frecuencia recibe un tratamiento insuficiente en poblaciones pediátricas, y la mayoría de los pacientes nunca alcanza los objetivos de LDL-C recomendados por las guías clínicas a pesar de recibir múltiples terapias hipolipemiantes. Existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento para pacientes jóvenes.

ORION-13 es un ensayo multicéntrico de fase 3 en dos partes, realizado en 9 centros de 8 países, diseñado específicamente para cubrir esta brecha. La primera etapa del estudio, doble ciego y controlada con placebo, tuvo una duración de un año e incluyó a 13 adolescentes (de 12 a menos de 18 años) con HoFH confirmada genéticamente, excluyendo a aquellos con el genotipo más grave LDLR nulo/nulo, dada su actividad residual del receptor LDL cercana a cero. Todos los pacientes presentaban un LDL-C superior a 130 mg/dL a pesar de recibir la terapia con estatinas máxima tolerada. Fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir inyecciones subcutáneas de inclisiran sódico 300 mg o placebo los días 1, 90 y 270. El LDL-C medio al inicio del estudio era muy elevado: 272 mg/dL.

El criterio de valoración principal —el cambio porcentual medio ajustado por placebo en el LDL-C desde el inicio hasta el día 330— fue de −33,3% (IC del 95%: −59,2% a −7,3%). Seis de los 9 pacientes tratados con inclisiran (66,7%) lograron una reducción de LDL-C superior al 15% frente a 1 de los 4 pacientes con placebo (25%), y 5 de 9 (55,6%) alcanzaron una reducción superior al 20% frente a ninguno en el grupo placebo. Los niveles de PCSK9 descendieron un 60,2% ajustado por placebo, lo que confirma la unión al objetivo terapéutico. También se observaron reducciones relevantes en apolipoproteína B (−23,0%), colesterol no-HDL (−32,7%) y colesterol total (−27,8%). Las respuestas fueron heterogéneas y se correlacionaron con el genotipo: los pacientes con al menos cierta actividad residual del LDLR respondieron mejor que aquellos con un estado próximo al nulo.

Los hallazgos de seguridad fueron tranquilizadores en todos los aspectos. No se registraron eventos adversos graves, interrupciones del tratamiento por eventos adversos ni muertes. Las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y transitorias. De especial importancia para una población pediátrica, los parámetros de crecimiento, el desarrollo puberal evaluado mediante la escala de Tanner y los niveles hormonales (incluidos LH, FSH, cortisol, estradiol/testosterona) no mostraron ninguna preocupación relacionada con el fármaco. No se detectaron anticuerpos antifármaco.

Las principales limitaciones del estudio son su tamaño muestral muy reducido (n=13), condicionado por la rareza de la enfermedad, y la ausencia de cálculos formales de potencia estadística. El mecanismo de acción del inclisiran —la regulación al alza del LDLR— implica que requiere al menos cierta actividad residual del LDLR para ser eficaz, lo que limita su aplicabilidad en los pacientes con el genotipo nulo/nulo más grave. El seguimiento a largo plazo de la parte 2 (la extensión abierta) será fundamental para confirmar la durabilidad y la seguridad sostenida. No obstante, estos resultados son consistentes con el perfil de eficacia establecido del inclisiran en adultos y aportan evidencia temprana relevante que respalda su uso en adolescentes con HoFH que conservan una actividad residual mínima del LDLR.