El Ayuno Intermitente Podría Debilitar las Defensas del Receptor de Andrógenos en el Cáncer de Próstata

El cáncer de próstata es una de las neoplasias malignas masculinas más frecuentes a nivel mundial, y su progresión está impulsada fundamentalmente por la señalización del receptor de andrógenos (AR). Si bien la terapia de privación de andrógenos y los inhibidores de AR de segunda generación como enzalutamide ofrecen un beneficio significativo, la resistencia surge inevitablemente —a menudo a través de la amplificación, mutación o variantes de splicing constitutivamente activas del AR, como AR-V7, que eluden la activación dependiente de ligando. Esta revisión examina si las intervenciones dietéticas, específicamente distintas formas de ayuno intermitente, pueden alterar metabólicamente la señalización del AR y mejorar los resultados terapéuticos.

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica sistemática en Scopus, PubMed y Web of Science hasta diciembre de 2025, centrada en estudios preclínicos y clínicos que vinculan los regímenes de ayuno intermitente con la señalización del AR, el metabolismo lipídico, la función mitocondrial, la homeostasis redox y la resistencia terapéutica en el cáncer de próstata. Los regímenes de ayuno analizados incluyeron la alimentación restringida por tiempo (TRE), el ayuno en días alternos (ADF), las dietas que simulan el ayuno (FMD) y la restricción calórica crónica.

La evidencia mecanística más convincente provino de los estudios con ADF, que demostraron que la privación de aminoácidos durante el ayuno altera la traducción del ARNm del AR, reduciendo significativamente los niveles de proteína AR y la transcripción mediada por AR. De manera relevante, esta supresión metabólica potenció la eficacia de enzalutamide in vivo más allá de lo logrado únicamente con la terapia farmacológica. Se demostró que la FMD reduce de forma consistente la insulina circulante, el IGF-1 y la glucosa, suprimiendo la señalización PI3K/AKT/mTOR que interactúa con la actividad del AR. El ayuno intermitente también activa las vías de AMPK y las sirtuinas, modifica la lipogénesis (regulando negativamente FASN, ACACA y SCD1) y eleva transitoriamente las especies reactivas de oxígeno, creando vulnerabilidades metabólicas selectivas en las células tumorales de rápida proliferación. La privación de nutrientes puede además alterar factores de splicing del ARN como SRSF1, reduciendo potencialmente la expresión de AR-V7 y, de este modo, resensibilizando el cáncer de próstata resistente a la castración a los agentes dirigidos contra el AR.

El AR en sí funciona como un sensor metabólico: promueve directamente la expresión de enzimas lipogénicas, apoya la biogénesis mitocondrial a través de PGC-1α y mantiene el equilibrio redox mediante vías generadoras de NADPH. El ayuno intermitente altera cada uno de estos ejes, lo que sugiere un mecanismo multifactorial por el cual el ayuno podría deteriorar los programas de supervivencia tumoral dependientes del AR.

A pesar de las prometedoras señales preclínicas, la evidencia clínica que vincula directamente el ayuno intermitente con la modulación del AR en pacientes con cáncer de próstata sigue siendo escasa. Se han observado beneficios indirectos —perfiles metabólicos mejorados, reducción de la inflamación sistémica y niveles más bajos de IGF-1— en pacientes oncológicos sometidos a ciclos de FMD. Sin embargo, el régimen de ayuno óptimo, los objetivos calóricos, la composición de macronutrientes y los criterios de selección de pacientes aún no están establecidos. La pérdida de masa muscular es una preocupación real, especialmente en hombres mayores o en aquellos que reciben terapia de privación de andrógenos y ya son vulnerables a la sarcopenia.