Tratamientos para el rechazo de trasplante renal revisados mientras los ensayos de fase 3 ofrecen nuevas esperanzas

El rechazo mediado por anticuerpos sigue siendo la principal causa de fracaso del trasplante renal, más de 25 años después de su reconocimiento formal. Un estudio de cohorte estadounidense con 3.131 receptores encontró que los 194 pacientes que desarrollaron AMR presentaban un riesgo de fallo del injerto (censurado por muerte) 10 veces mayor en comparación con quienes no lo desarrollaron. Un análisis independiente de 5.679 pacientes con AMR mostró casi el triple de riesgo de fallo del injerto y muerte en un plazo de dos años, con costes sanitarios anuales cuatro veces superiores —aproximadamente $35.750 por paciente—, lo que pone de manifiesto la enorme carga clínica y económica que supone. A pesar de esta urgencia, ninguna terapia ha obtenido aprobación regulatoria.

Esta revisión del estándar de tratamiento de 2025, publicada en Nephrology Dialysis Transplantation, fue elaborada por siete destacados trasplantólogos europeos que llevaron a cabo una reevaluación exhaustiva de todos los datos de ensayos intervencionales prospectivos. La clasificación de Banff diagnostica el AMR en función de anticuerpos específicos frente al donante (DSA) y/o depósito capilar de C4d, combinados con inflamación microvascular, con subtipos morfológicos de AMR activo, crónico-activo y crónico (inactivo). La incidencia oscila entre el 3 y el 12% para el AMR agudo, y entre el 7,5 y el 20,1% a lo largo de 10 años para las formas crónicas. El AMR temprano suele estar impulsado por DSA preformados y provoca disfunción aguda, mientras que el rechazo mediado por DSA de novo progresa de forma insidiosa a lo largo de los años.

Los autores desmantelaron sistemáticamente la evidencia de las terapias utilizadas anteriormente. Los esteroides, rituximab, bortezomib y los antagonistas de IL-6 carecen todos ellos de evidencia suficientemente sólida. El ensayo de fase 3 RITUX-ERAH con rituximab no mostró ningún efecto sobre la pérdida del injerto ni sobre la función renal. Los ensayos TRITON y RituxiCAN-C4 tampoco encontraron beneficio alguno en los resultados de la biopsia ni en los desenlaces clínicos. El ensayo de fase 3 IMAGINE con clazakizumab (anti-IL-6) fue interrumpido prematuramente por falta de eficacia sobre el declive del eGFR. Imlifidase, una novedosa enzima que escinde IgG y reduce los niveles de DSA de forma marcada aunque transitoria, tampoco mostró efecto sobre la morfología del AMR ni sobre la supervivencia del injerto en un ensayo de fase 2. La inhibición del complemento con eculizumab, inhibidores de la esterasa C1 y sutimlimab tampoco logró demostrar un beneficio convincente en entornos controlados, aunque algunas series de casos sugieren una posible utilidad en el AMR temprano grave mediado por complemento.

Para la práctica clínica actual, los autores recomiendan la aféresis —ya sea plasmaféresis o inmunoadsorción— como tratamiento de referencia para el AMR temprano, basándose en el fundamento de deplecionar rápidamente los DSA circulantes. El ensayo de inmunoadsorción AKARIS, interrumpido prematuramente, sí mostró menos fallos del injerto en el brazo de tratamiento. Las IVIG en dosis altas pueden añadirse al final de las sesiones de aféresis como opción, aunque su evidencia de respaldo sigue siendo limitada. El aspecto más relevante que subraya la revisión es que la optimización de la inmunosupresión existente es importante, pero probablemente no reduzca de forma significativa los niveles de anticuerpos ya formados.

Los datos emergentes más prometedores corresponden a los anticuerpos anti-CD38, en particular felzartamab, que se dirigen a las células natural killer (NK) que expresan CD38 —una población efectora clave en la lesión endotelial mediada por el receptor Fc gamma—. Los resultados del ensayo de fase 2 demostraron la reversión de la actividad del AMR, un hallazgo mecanístico que los autores describen como una estrategia racional dirigida a la patobiología posterior en lugar de únicamente a la producción de anticuerpos en su origen. Actualmente se está reclutando pacientes para un ensayo de fase 3 con felzartamab (TAR:GET-1). También está en curso un ensayo de fase 3 con tocilizumab (anti-receptor de IL-6; ensayo INTERCEPT). Además, se están realizando ensayos de fase 2 que investigan el bloqueador de FcRn efgartigimod (SHAMROCK; NCT06503731), el inhibidor de SYK/tirosina quinasa fostamatinib (FOSTAMR) y el inhibidor del complemento BIVV020. Los autores recomiendan encarecidamente la inscripción de pacientes en estos ensayos como única vía para generar evidencia suficiente que permita transformar el panorama terapéutico.