La Fisetina Liposomal Suprime el SASP Inflamatorio Sin Eliminar las Células Senescentes

La senescencia celular es un proceso biológico de doble filo: aunque impide la proliferación de células dañadas, las células senescentes persistentes secretan factores proinflamatorios y protumorogénicos que en conjunto se denominan SASP. Este perfil secretor puede acelerar la progresión del cáncer, promover la metástasis y complicar la recuperación tras la quimioterapia. La senoterapia —el abordaje farmacológico dirigido a las células senescentes— constituye, por tanto, una estrategia prometedora en oncología y medicina de la longevidad. La fisetina, un flavonoide polifenólico, se cita ampliamente como candidato senolítico, pero su especificidad por tipo celular y su escasa biodisponibilidad han generado dudas sobre su utilidad en la práctica clínica.

Este estudio evaluó sistemáticamente la fisetina administrada mediante liposomas en dos modelos de células pulmonares con senescencia inducida por DOX: fibroblastos normales WI-38 y células de adenocarcinoma A549. La senescencia se confirmó de forma rigurosa mediante tinción con SA-β-galactosidasa, ensayos de proliferación con EdU, análisis morfológico por microscopía confocal (incluyendo SAHF en núcleos de WI-38), citometría de flujo para el tamaño celular y medición por ELISA de IL-6 e IL-8. Los liposomas se formularon a partir de DOPC, DSPE y colesterol mediante hidratación de película delgada, obteniéndose partículas de aproximadamente 95–116 nm con un índice de polidispersidad inferior a 0,2 y una estabilidad de potencial zeta aceptable durante 30 días. La eficiencia de encapsulación de la fisetina fue del 13,68%, y los liposomas marcados con Nile red confirmaron la internalización celular en ambos tipos de células, con células senescentes WI-38 mostrando una mayor captación que las células A549 a las 4 horas.

El hallazgo clave es que los liposomas cargados con fisetina no redujeron la viabilidad de las células senescentes ni restauraron la proliferación —lo que descarta actividad senolítica en estos modelos—, pero sí produjeron una reducción significativa y relevante en función de la dosis en la secreción de IL-6 e IL-8. Este efecto senomórfico fue más pronunciado con la formulación liposomal que con la fisetina libre, ya que la versión encapsulada logró una supresión comparable de citocinas incluso a la concentración más baja evaluada. Esto sugiere que la encapsulación supera las limitaciones de hidrofobicidad de la fisetina y mejora su biodisponibilidad intracelular.

El diseño con dos líneas celulares es especialmente informativo: la inducción de senescencia requirió concentraciones de DOX marcadamente distintas (1 μM para WI-38; 0,2 μM para A549), y los fenotipos de senescencia difirieron morfológicamente —las células A549 aumentaron sustancialmente de tamaño mientras que las WI-38 formaron SAHF—. Pese a estas diferencias, ambos tipos celulares respondieron a la acción senomórfica de la fisetina liposomal, lo que apunta a cierto grado de generalización en distintos contextos de células pulmonares.

Es importante destacar que estos resultados cuestionan la clasificación predominante de la fisetina como agente principalmente senolítico y ponen de relieve el valor de las pruebas específicas según el contexto. El mecanismo senomórfico —probablemente a través de la modulación de las vías NF-κB y mTOR— podría ser suficiente para reducir el microambiente promotor de tumores creado por el SASP sin necesidad de eliminar las células. La administración liposomal representa una vía práctica para ampliar la ventana terapéutica de la fisetina, aunque la eficiencia de encapsulación (13,68%) requiere optimización antes de su traslación clínica.