Terapia de mRNA hepática restaura la función inmunitaria en ratones envejecidos

El deterioro inmunitario relacionado con la edad representa uno de los desafíos más significativos en la investigación sobre longevidad, ya que el sistema inmunitario envejecido se vuelve cada vez más vulnerable a infecciones, cánceres y fallos en la respuesta a las vacunas. El timo, que produce las células T fundamentales para la función inmunitaria, se reduce drásticamente con la edad, lo que conduce a un repertorio inmunitario debilitado y menos diverso.

Investigadores del MIT y Harvard desarrollaron un enfoque innovador para abordar este problema, reconvirtiendo el hígado en una fábrica temporal de factores de apoyo inmunitario. Primero realizaron un mapeo multi-ómico exhaustivo en ratones jóvenes y envejecidos para identificar qué vías de señalización inmunitaria disminuyen con la edad. Este análisis reveló que las vías de señalización Notch, FLT3-L e IL-7 estaban particularmente reducidas en los animales de mayor edad.

El equipo diseñó entonces mRNAs que codifican tres factores clave: Delta-like ligand 1 (DLL1) para la activación de Notch, FLT3-L para el soporte de células dendríticas e IL-7 para el mantenimiento de células T. Estos mRNAs fueron encapsulados en nanopartículas lipídicas y administrados de forma sistémica, con el hígado como órgano diana principal para la producción de proteínas.

Los resultados fueron notables. El tratamiento con estos mRNAs (denominado DFI) expandió los progenitores linfoides comunes, potenció la producción de nuevas células T en el timo sin afectar a las poblaciones de células madre, y repobló el conjunto de células T al tiempo que mejoró la función de las células dendríticas. Lo más importante es que los ratones envejecidos mostraron respuestas dramáticamente mejoradas a las vacunas de péptidos y una recuperación de la inmunidad antitumoral, con un aumento de las células T CD8+ infiltrantes de tumor y una mayor diversidad clonal.

A diferencia de las terapias convencionales con citocinas, que frecuentemente provocan efectos secundarios graves, este enfoque basado en mRNA fue bien tolerado y reversible. Los efectos desaparecieron al cesar el tratamiento y no hubo evidencia de reacciones autoinmunitarias ni de ruptura de la tolerancia a lo propio. El tratamiento también mostró una sinergia efectiva con la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario.

Esta investigación representa un avance significativo en inmunogerontología, y ofrece un enfoque potencialmente más seguro y eficaz para el rejuvenecimiento inmunitario que los métodos actuales. El sistema de administración basado en el hígado podría servir como plataforma para abordar otros deterioros relacionados con la edad en los factores circulantes.