La pérdida del cromosoma Y reprograma las células inmunitarias y desencadena una actividad anómala de genes del cromosoma X en hombres mayores

La pérdida del cromosoma Y (LOY, por sus siglas en inglés) en las células sanguíneas es la forma más común de mosaicismo genético relacionado con el envejecimiento en los hombres; sin embargo, sus efectos precisos sobre la función inmunitaria han sido poco comprendidos hasta ahora. Una nueva investigación publicada en <em>Aging Cell</em> arroja luz importante sobre cómo esta pérdida cromosómica reconfigura el comportamiento de las células inmunitarias a nivel unicelular, con implicaciones para las enfermedades cardiovasculares, la fibrosis y el riesgo de cáncer.

Los investigadores analizaron datos de secuenciación de RNA de célula única (<em>single-cell RNA sequencing</em>) de 416 donantes masculinos con una mediana de edad de 68 años, procedentes de la cohorte OneK1K. La LOY se detectó en casi el 9% de todas las células examinadas, con las tasas más altas en los monocitos —células clave de la inmunidad innata—, donde aproximadamente el 18% presentaba la deleción. De manera destacada, la frecuencia de LOY disminuyó progresivamente a medida que los monocitos transitaban de los subtipos clásicos a los no clásicos, lo que sugiere que la LOY influye activamente en las trayectorias de diferenciación celular, en lugar de acumularse de forma pasiva.

En los monocitos clásicos, la LOY se asoció con una firma de expresión génica profibrótica, que incluía la supresión de la citocina inflamatoria IL-1B y la regulación a la baja de genes regulados por MYC. Esto coincide con evidencia previa de que los macrófagos asociados a LOY favorecen la cicatrización tisular por encima de la inflamación en lesiones cardíacas y pulmonares —un patrón que podría explicar el aumento de la mortalidad cardiovascular observado en hombres con tasas elevadas de LOY.

Quizás el hallazgo más llamativo fue la detección de expresión aberrante de XIST —una molécula de RNA que normalmente silencia uno de los cromosomas X en las mujeres y no se expresa en los hombres—, junto con la regulación al alza de genes ligados al cromosoma X asociados al cáncer, entre ellos KDM6A, DDX3X, KDM5C y ZRSR2. Esto sugiere que la LOY podría desestabilizar la regulación normal de la expresión génica de los cromosomas sexuales de formas que favorecen la malignidad.

Las limitaciones incluyen el diseño observacional y transversal del estudio, así como la dependencia de datos a nivel de resumen. Los mecanismos causales aún deben establecerse, y los hallazgos requieren replicación en cohortes más amplias y longitudinales.