El litio en dosis bajas muestra resultados prometedores en las primeras etapas para frenar el deterioro de la memoria en el deterioro cognitivo leve

La enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo una de las principales causas de demencia a nivel mundial, y los tratamientos modificadores de la enfermedad en la etapa de deterioro cognitivo leve (DCL) representan una oportunidad crítica de prevención. Una hipótesis poco explorada sostiene que la deficiencia de litio —potencialmente causada por el secuestro de litio por parte de las placas amiloides— podría contribuir a la patogénesis de la EA. El litio inhibe GSK-3α/β, una quinasa implicada en la fosforilación de tau y el procesamiento del amiloide, y regula al alza el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), ambos mecanismos neuroprotectores plausibles. Metaanálisis previos de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pequeño tamaño sugirieron que el litio reduce el deterioro cognitivo en la EA y el DCL, pero ningún ensayo había combinado criterios de valoración cognitivos, de neuroimagen y de biomarcadores plasmáticos en un diseño prospectivo riguroso.

El ensayo LATTICE fue un estudio piloto de viabilidad de centro único, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en la Universidad de Pittsburgh entre 2018 y 2024, con un seguimiento de dos años. De 170 individuos evaluados, 83 fueron aleatorizados (41 litio, 42 placebo) y 80 iniciaron el tratamiento. Los participantes eran adultos de 60 años o más que cumplían los criterios de Petersen para DCL, sin enfermedades psiquiátricas o neurológicas mayores y sin contraindicaciones para el litio. Se preespecificaron seis criterios de valoración coprimarios: recuerdo diferido del CVLT-II, Test Breve de Memoria Visuoespacial-Revisado (BVMT-R), compuesto cognitivo de Alzheimer preclínico (PACC), volumen hipocampal, volumen de sustancia gris cortical y BDNF. Se aplicó un umbral de significación corregido por Bonferroni de P ≤ ,008. Se utilizaron modelos lineales de efectos mixtos en un marco de intención de tratar.

Ninguno de los seis criterios de valoración coprimarios alcanzó el umbral de significación preespecificado. Sin embargo, el hallazgo en memoria verbal fue convincente en cuanto a su dirección: el recuerdo diferido del CVLT-II disminuyó 1,42 puntos por año en el grupo placebo frente a 0,73 puntos por año en el grupo de litio (diferencia: 0,69 puntos/año; IC del 95 %: 0,01–1,37; P = ,05). Los volúmenes hipocampal y de sustancia gris cortical disminuyeron en ambos grupos sin que se observara una interacción tratamiento-tiempo significativa. Los niveles de BDNF tampoco difirieron significativamente entre los grupos. Los análisis exploratorios de subgrupos sugirieron posibles beneficios cognitivos de mayor magnitud entre los participantes con amiloide positivo, una señal importante para el diseño de futuros ensayos.

El perfil de seguridad fue tranquilizador. Los eventos adversos graves ocurrieron en el 29 % de los participantes tratados con litio frente al 23 % de los participantes del grupo placebo; ninguno fue atribuido definitivamente al litio. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron aumento de creatinina (29 % litio vs. 31 % placebo), diarrea (29 % vs. 15 %), cansancio (29 % vs. 15 %) y temblor (24 % vs. 15 %). Se produjo una muerte en el grupo placebo. Cabe destacar que los niveles séricos de litio se mantuvieron en un rango bajo, subterapéutico (objetivo: 0,25–0,5 mEq/L), muy por debajo del rango terapéutico estándar para el trastorno bipolar, lo que contribuyó a la buena tolerabilidad observada.

El ensayo LATTICE es el primer ECA prospectivo que integra criterios de valoración cognitivos, de neuroimagen (incluida la RM de 7T) y de biomarcadores plasmáticos de EA en un ensayo de litio para el DCL. Su valor principal radica en establecer la viabilidad, confirmar la tolerabilidad con dosis bajas y generar las estimaciones del tamaño del efecto necesarias para dotar de potencia estadística a un ensayo definitivo de fase 3. Los autores recomiendan específicamente que los futuros ensayos enriquezcan el reclutamiento con participantes con amiloide positivo y consideren el recuerdo diferido del CVLT-II como criterio de valoración primario, dada la señal observada. La naturaleza piloto del estudio y el pequeño tamaño muestral impiden extraer conclusiones definitivas sobre la eficacia.