Biología de la Enfermedad Pulmonar Más Allá de las Etiquetas: Dos Endotipos de las Vías Respiratorias Identificados en la EPOC, el Asma y Más

Las enfermedades crónicas de las vías respiratorias —asma, EPOC, bronquiectasias y fibrosis quística (CF)— se gestionan habitualmente como diagnósticos diferenciados, aunque comparten características comunes, como inflamación crónica y un aclaramiento mucociliar deficiente. Hasta el 50% de los pacientes con EPOC presentan características similares al asma, y se han identificado endotipos eosinofílicos en lo que clásicamente se considera una enfermedad neutrofílica (bronquiectasias). Este estudio planteó si una estratificación basada en la biología podría definir mejor los subtipos de pacientes que las etiquetas diagnósticas tradicionales.

Los investigadores inscribieron a 271 participantes en el Ninewells Hospital de Dundee: 91 con EPOC, 76 con asma, 54 con bronquiectasias, 24 con CF y 26 controles exfumadores con función pulmonar normal. Se recogió esputo espontáneo durante períodos de estabilidad clínica. Las mediciones incluyeron 18 citocinas mediante ensayo Meso Scale Discovery, elastasa de neutrófilos por inmunoanálisis, IL-8 por ELISA, cuantificación de mucinas (MUC5B y MUC5AC) por espectrometría de masas, parámetros reológicos (módulo de almacenamiento G′, módulo de pérdida G′′, módulo complejo G∗ y tangente del ángulo de pérdida δ), peso seco del esputo, contenido de DNA y perfil del microbioma mediante secuenciación 16S rRNA de lectura larga. Se aplicó agrupamiento k-means a los datos de inflamación y propiedades del esputo en múltiples conjuntos de datos imputados.

Nueve citocinas, la elastasa de neutrófilos, el peso seco, las mucinas y los parámetros reológicos mostraron diferencias significativas entre los grupos de enfermedad y los controles. El agrupamiento k-means identificó dos clústeres óptimos: un endotipo neutrofílico caracterizado por niveles más elevados de elastasa de neutrófilos, IL-8 y G-CSF, y un endotipo Th2 marcado por concentraciones elevadas de IL-4, IL-5, eotaxina, eotaxina-3, TARC e IFN-γ. El clúster Th2 mostró valores más altos de G′, G′′ y G∗ (moco más elástico) y mayor MUC5B, mientras que el clúster neutrofílico presentó una tangente delta más alta, lo que indica un moco más viscoso en relación con su elasticidad. El peso seco del esputo y el DNA fueron menores en los pacientes Th2. El clúster neutrofílico también exhibió menor diversidad alfa y mayor abundancia de Proteobacteria en el microbioma de las vías respiratorias.

De manera destacada, ambos clústeres estuvieron presentes en los cuatro grupos de enfermedad. La inflamación neutrofílica predominó en CF (87%) y en bronquiectasias (78%), pero el 46% de los pacientes con asma y el 42% de los pacientes con EPOC también se encuadraron en el clúster neutrofílico, lo que subraya que las etiquetas diagnósticas predicen de forma imperfecta la biología subyacente. El clúster Th2 fue más prevalente en el asma, pero estuvo presente en todas las enfermedades.

Estos hallazgos respaldan el paradigma de los rasgos tratables: evaluar a los pacientes según el endotipo inflamatorio y los biomarcadores de disfunción mucociliar, en lugar de basarse únicamente en el diagnóstico, podría permitir una selección terapéutica más precisa y facilitar la reutilización, con aplicación en distintas enfermedades, de agentes dirigidos como los biológicos. Entre las limitaciones se incluyen el diseño unicéntrico, el muestreo en un único punto temporal, la exclusión de pacientes en tratamiento con moduladores de CFTR y la cohorte de CF relativamente pequeña.