Revolución en el tratamiento del MASH: Semaglutide y Tirzepatide lideran una nueva era farmacológica

MASH —la forma inflamatoria y con tendencia a la fibrosis de la enfermedad metabólica hepática— afecta actualmente a una proporción significativa de la población mundial, con una prevalencia de MASLD estimada en el 38% y proyectada a alcanzar el 55% para 2040. Esta revisión exhaustiva de Newsome y Loomba, publicada en el Journal of Clinical Investigation, sintetiza el panorama actual de los tratamientos farmacológicos en desarrollo avanzado, y ofrece uno de los resúmenes más detallados y clínicamente aplicables del campo hasta la fecha.

Los agonistas del receptor GLP-1 han emergido como candidatos de primera línea. El ensayo de fase III ESSENCE de semaglutide en pacientes con fibrosis F2/F3 demostró resolución de MASH en el 62,9% frente al 34,1% con placebo, y mejoría de la fibrosis en el 37,0% frente al 22,5%, cumpliendo ambos criterios de valoración sustitutos de la FDA/EMA. Cabe destacar que el criterio combinado de resolución de MASH más mejoría de la fibrosis se alcanzó en el 32,8% frente al 16,2%, lo que cuestiona las hipótesis previas de que los agentes GLP-1 carecían de efecto antifibrótico directo. Sin embargo, en pacientes cirróticos (MASH con cirrosis compensada), semaglutide produjo mejoras metabólicas pero ninguna mejoría histológica o por imagen significativa de la fibrosis.

Los agonistas duales representan la próxima frontera terapéutica. Tirzepatide, dirigido a los receptores GIP y GLP-1, logró la resolución de MASH en el 46–62% de los pacientes frente al 11% con placebo en un ensayo de fase IIb con 190 pacientes durante 52 semanas, con mejoría de la fibrosis en el 51–55% frente al 30%. Survodutide, un agonista dual glucagón–GLP-1, mostró resolución de MASH en el 43–62% frente al 14% en 293 pacientes durante 48 semanas, con mejoría de la fibrosis en el 34–36% frente al 22%. Es importante señalar que los receptores de glucagón se expresan en gran medida en los hepatocitos —a diferencia de los receptores GLP-1—, lo que proporciona un mecanismo centrado en el hígado para los agonistas duales y triples que contienen glucagón. Retatrutide, un agonista triple GLP-1/GIP/glucagón, mostró reducciones marcadas de la grasa hepática en estudios de fase II en MASLD y representa un candidato prometedor de próxima generación.

Más allá de las terapias incretínicas, los moduladores metabólicos abordan MASH a través de mecanismos ortogonales. Resmetirom, un agonista del receptor β de la hormona tiroidea, recibió aprobación acelerada de la FDA en 2024 con base en el ensayo de fase III MAESTRO-NASH, que mostró resolución de MASH en el 25,9–29,9% frente al 9,7% con placebo y mejoría de la fibrosis en el 24,2–25,9% frente al 14,2%, con beneficios adicionales sobre los lípidos. Lanifibranor, un agonista pan-PPAR, mostró resolución de MASH en el 49% frente al 22% en el ensayo NATIVE, con la ventaja adicional de mejorar múltiples estadios de fibrosis. Pegozafermin, un análogo de FGF21, demostró reducciones de la grasa hepática y mejoras en biomarcadores en fase II. Los inhibidores de la ácido graso sintasa, como TVB-2640 y firsocostat, representan enfoques mecanísticos emergentes dirigidos a la lipogénesis de novo, aunque los resultados han sido heterogéneos.

La revisión identifica varios desafíos clínicos sin resolver. La recuperación de peso tras suspender la terapia con GLP-1 es sustancial —aproximadamente dos tercios del peso perdido se recuperan en el primer año tras la interrupción—, lo que plantea la cuestión de una dosificación indefinida o de mantenimiento. La adherencia en la práctica clínica real es deficiente, con tasas de abandono del 30–50% durante el primer año, impulsadas por efectos secundarios gastrointestinales. La heterogeneidad genética, incluidos los polimorfismos de PNPLA3 y las variantes del receptor GLP-1, influye en la respuesta al tratamiento y exige una estratificación farmacogenómica. En pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, el riesgo de sarcopenia derivado de la pérdida de masa magra inducida por GLP-1 (20–30% del total del peso perdido) requiere una monitorización cuidadosa. De cara al futuro, se espera que las terapias combinadas dirigidas a vías complementarias, el diseño de ensayos asistido por inteligencia artificial y los resultados notificados por los pacientes remodelen la definición de éxito terapéutico en MASH.