Los inhibidores de menina muestran respuestas sólidas en leucemia aguda en recaída en múltiples ensayos

Los inhibidores de menina representan uno de los avances más trascendentales en el tratamiento de la leucemia aguda en los últimos años. Su mecanismo consiste en inhibir la interacción proteína-proteína entre menina y KMT2A (MLL1) para suprimir el grupo génico HOXA y MEIS1, los cuales impulsan la proliferación leucémica. La aprobación por parte de la FDA de revumenib para la leucemia aguda recidivante/refractaria con reordenamiento de KMT2A estableció la prueba de concepto, y la Reunión Anual ASH 2024 ofreció una actualización exhaustiva de cinco ensayos de monoterapia y cuatro de terapia combinada con múltiples agentes.

En entornos de monoterapia, revumenib (NCT04065399, n=116 pacientes con KMT2Ar) alcanzó una tasa de respuesta global (ORR) del 64% con una tasa de RC+RCh del 23%; el 61% de los respondedores con RC+RCh lograron negatividad para la enfermedad mínima residual (MRD). Un ensayo australiano independiente (ACTRN12621000439842) exploró revumenib en pacientes con LMA con recaída por MRD u oligoblástica, observándose negatividad para MRD en el 36% de los pacientes con mutación en NPM1. Bleximenib (NCT04811560, n=146) estableció su dosis recomendada para la fase 2, con una ORR del 55% en el nivel de dosis de 150 mg BID y sin prolongación del QTc, aunque se notificaron dos eventos fatales de síndrome de diferenciación. Enzomenib (NCT04988555, n=81) alcanzó una ORR del 57% sin prolongación del QTc relacionada con el tratamiento ni muertes asociadas al síndrome de diferenciación (SD), y en particular produjo una remisión completa (RC) en un paciente con la fusión CALM-AF10, lo que amplía la posible población diana. BN-104 (NCT06052813), un agente más reciente, mostró una ORR del 89% —un resultado llamativo— en su fase de escalada de dosis, sin síndrome de diferenciación de grado ≥3 ni prolongación del QTc.

Las estrategias de combinación demostraron tasas de respuesta aún más altas al asociar inhibidores de menina con inhibidores de BCL2 (venetoclax), agentes hipometilantes o inhibidores de FLT3, todo ello respaldado por datos de sinergia preclínica. Revumenib combinado con decitabina oral/cedazuridina (ASTX727) y venetoclax (NCT05360160, n=33) arrojó una ORR del 82%, incluido el 100% en pacientes con reordenamiento de NUP98, aunque la prolongación del QTc fue notable, con un 64% en todos los grados. Ziftomenib combinado con venetoclax y azacitidina (NCT05735184, n=54) en tres niveles de dosis mostró ORR del 47–53%, sin prolongación del QTc y síndrome de diferenciación de bajo grado. Un ensayo de la combinación revumenib más quizartinib (inhibidor de FLT3) en LMA con mutación FLT3 (NCT05453903) y los ensayos de bleximenib más venetoclax/azacitidina respaldaron aún más el enfoque combinado, con perfiles de seguridad manejables.

Las señales de seguridad clave en todos los ensayos incluyen el síndrome de diferenciación (con un rango del 9–27% en todos los grados), la prolongación del QTc (prácticamente ausente con bleximenib y enzomenib, pero significativa con las combinaciones de revumenib) y las citopenias. Los perfiles de toxicidad variables sugieren diferencias farmacológicas relevantes entre los agentes, las cuales podrían orientar la selección de pacientes. La mayoría de los ensayos incluyeron pacientes con tratamientos previos intensivos (mediana de 2–3 líneas previas), lo que hace que las tasas de respuesta sean especialmente destacables.

En conjunto, estos hallazgos posicionan a los inhibidores de menina como piedra angular del tratamiento futuro de la leucemia aguda, con probabilidad de que los esquemas de combinación definan los protocolos de primera línea y de rescate de nueva generación. Los ensayos en curso de fase 2 y fase 3 serán fundamentales para confirmar la durabilidad de las respuestas y optimizar la secuenciación con el trasplante.