La metformina potencia la producción de mielina en células cerebrales humanas mediante el impulso mitocondrial

La esclerosis múltiple (EM) implica la pérdida progresiva de mielina —la vaina protectora que rodea las fibras nerviosas— y la capacidad del cerebro para remielinizarse disminuye drásticamente con la edad. Una razón clave es que las células progenitoras de oligodendrocitos (OPCs, por sus siglas en inglés), que regeneran la mielina, pierden capacidad de respuesta con el tiempo. La metformina, un medicamento para la diabetes con décadas de uso, demostró previamente revertir este déficit relacionado con el envejecimiento en las OPCs de rata. Sin embargo, los oligodendrocitos humanos difieren sustancialmente de sus equivalentes en roedores, ya que expresan genes únicos y muestran un comportamiento de mielinización diferente. Este estudio se propuso determinar si la metformina tiene efectos pro-mielinización comparables en células humanas y comprender el mecanismo metabólico detrás de dicho efecto.

El equipo de investigación generó células progenitoras de oligodendrocitos a partir de células madre embrionarias humanas (hESCs) y probó la metformina en tres sistemas de cultivo: una monocapa 2D estándar, organoides cerebrales y un modelo de quimera in vivo en el que se trasplantaron células humanas en ratones Shiverer con inmunodeficiencia. Para establecer un punto de referencia de la madurez de estas células, realizaron secuenciación de RNA de célula única y de núcleo único, comparando las células humanas derivadas in vitro y del modelo quimera con conjuntos de datos publicados de tejido del sistema nervioso central (SNC) humano adulto post mortem de médula espinal y cerebro. Se emplearon herramientas computacionales que incluyen análisis de correlación canónica, clasificación mediante redes neuronales artificiales basadas en aprendizaje automático y puntuación de similitud coseno para mapear la etapa de desarrollo y la identidad transcripcional.

En el sistema de monocapa, siete días de tratamiento con metformina produjeron un incremento medio de cambio en veces de 0,52 (±0,23 SEM) en oligodendrocitos maduros OLIG2+MBP+, comparable al del fármaco pro-diferenciación establecido fumarato de clemastina (incremento de 0,48 ±0,17 SEM). El análisis transcriptómico confirmó que las células de monocapa y de organoide se asemejaban más a los oligodendrocitos fetales humanos (segundo a tercer trimestre), mientras que las células del modelo quimera mostraron la mayor similitud transcripcional con los oligodendrocitos humanos adultos post mortem. A pesar de este carácter fetal en los modelos más simples, la metformina incrementó la proteína de mielina y la formación de vainas en los tres sistemas, lo que sugiere que su efecto pro-mielinización no requiere madurez celular.

En el modelo quimera, el sistema con mayor relevancia traslacional, la metformina produjo un aumento significativo en el área mitocondrial tanto en las células humanas trasplantadas como en los axones de ratón circundantes. Este cambio morfológico se acompañó de una regulación al alza de transcritos relacionados con la función mitocondrial y procesos metabólicos más amplios. De manera crucial, el tejido cerebral post mortem de pacientes con EM que habían recibido metformina antes de morir mostró una firma transcripcional notablemente similar —mayor expresión de genes del metabolismo mitocondrial— en comparación con pacientes con EM que no habían recibido el fármaco. Esta convergencia entre modelos experimentales y tejido humano real aporta una sólida confianza traslacional.

Los autores concluyen que el efecto pro-mielinización de la metformina en humanos no se limita a un tipo celular cerebral específico, sino que representa un cambio metabólico de acción amplia, mediado principalmente por cambios mitocondriales. Esto es coherente con el mecanismo de acción conocido de la metformina: la inhibición del Complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, que activa AMPK y modifica el metabolismo energético. Dado que la metformina atraviesa la barrera hematoencefálica y ya se encuentra en múltiples ensayos clínicos para la EM (incluidos NCT05349474 e ISRCTN14048364), estos hallazgos mecanísticos aportan un fundamento biológico importante para dichos ensayos. Entre las advertencias se incluyen el carácter fetal incluso de los modelos in vitro más avanzados y el reducido número de casos humanos post mortem de EM con exposición a metformina.