La metformina no mejora la capacidad para caminar en pacientes con EAP sin diabetes

La enfermedad arterial periférica (EAP) es una afección cardiovascular frecuente e incapacitante que afecta a millones de adultos, caracterizada por la obstrucción aterosclerótica de las arterias de las extremidades inferiores, lo que conlleva una capacidad de deambulación deteriorada y una reducción de la calidad de vida. A pesar de su prevalencia, pocas terapias farmacológicas han demostrado ser eficaces para mejorar el rendimiento funcional al caminar en pacientes con EAP. La metformina, un medicamento biguanida ampliamente disponible y de bajo costo, había surgido como candidata debido a sus efectos biológicos pleiotrópicos —entre ellos la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la reducción del estrés oxidativo y la estimulación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS)—, mecanismos que teóricamente podrían mejorar el metabolismo del músculo esquelético y la función vascular en las extremidades isquémicas.

El ensayo PERMET fue un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 4 centros de Estados Unidos. El período de inscripción se extendió de mayo de 2017 a febrero de 2025, con 202 de los 212 participantes previstos reclutados (95%), una cifra limitada por restricciones de financiación. Los participantes elegibles eran adultos de 50 años o más con EAP confirmada y sin diabetes. Fueron aleatorizados para recibir metformina (n = 97) o placebo equivalente (n = 105) durante 6 meses. La edad media fue de 69,6 años, el 28% eran mujeres y el 39% eran de raza negra. El seguimiento concluyó en agosto de 2025, con un 89% (179 de 202) de participantes que completaron la evaluación a los 6 meses.

El resultado primario —el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos desde el inicio hasta los 6 meses— no mostró diferencias significativas entre los grupos. Ambos brazos presentaron un descenso leve: el grupo de metformina pasó de 358,6 m a 353,2 m (−5,4 m) y el grupo placebo de 359,8 m a 354,5 m (−5,3 m), lo que arrojó una diferencia ajustada entre grupos de 1,1 m (IC del 95%: −16,3 a 18,6 m; P = ,90). Este valor quedó muy por debajo de la diferencia mínima clínicamente importante de 8 a 20 m. Todos los resultados secundarios preespecificados —tiempo máximo de caminata en cinta rodante y tiempo sin dolor, puntuaciones de distancia y velocidad del Walking Impairment Questionnaire, funcionamiento físico según el SF-36 y dilatación mediada por flujo de la arteria braquial— tampoco mostraron ningún beneficio significativo de la metformina.

Los eventos adversos fueron en general compatibles con el perfil conocido de la metformina. Los eventos adversos graves fueron infrecuentes y similares entre los grupos (eventos cardiovasculares: 3,1% en el grupo de metformina frente al 1,9% en el grupo placebo). La diferencia más notable en eventos adversos no graves fue de índole gastrointestinal: la indigestión o el malestar estomacal se presentó en el 64,9% de los participantes del grupo de metformina frente al 40,6% del grupo placebo. El dolor de cabeza fue ligeramente más frecuente en el grupo placebo (49,5% frente al 37,2%).

Estos resultados tienen implicaciones clínicas y de investigación relevantes. A pesar de la justificación biológica del posible beneficio de la metformina en la EAP —en particular sus efectos activadores de la AMPK y antioxidativos—, el ensayo no encontró ningún beneficio funcional durante 6 meses en una población con EAP no diabética. El ensayo tuvo una potencia estadística ligeramente insuficiente debido al cierre anticipado (202 frente a los 212 previstos), pero la diferencia entre grupos cercana a cero hace improbable que exista un beneficio clínicamente relevante. Los investigadores y los clínicos deberían buscar otras estrategias terapéuticas, como el ejercicio supervisado, enfoques de terapia génica u otros agentes farmacológicos, para mejorar el rendimiento al caminar en la EAP.