La metformina combate la inflamación intestinal al reducir un combustible metabólico clave para STAT3

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica con una prevalencia mundial en aumento y una eficacia terapéutica limitada: menos de la mitad de los pacientes logran una remisión sostenida con los tratamientos actuales. Este estudio tuvo como objetivo descubrir nuevos mecanismos moleculares detrás de la conocida capacidad de la metformina para reducir la colitis inducida por DSS, con un enfoque específico en el metabolito acetil-CoA y su papel en la modificación del factor de transcripción STAT3.

El equipo de investigación utilizó un enfoque multifacético: se indujo colitis aguda en ratones C57BL/6J con sulfato de sodio dextrano (DSS) al 3% durante 7 días, mientras que la metformina se administró por vía intraperitoneal a 100 o 200 mg/kg. Se generaron ratones con knockout intestinal específico de STAT3 (STAT3-ΔIEC) cruzando ratones STAT3-flox con ratones Villin-Cre para aislar el papel del STAT3 epitelial. Experimentos farmacológicos adicionales emplearon Ex527 (un inhibidor de la desacetilasa SIRT1), Colivelin TFA (un activador de STAT3) y suplementación con acetato de sodio para diseccionar el eje de acetilación acetil-CoA/STAT3. Las células epiteliales intestinales humanas NCM460 tratadas con LPS sirvieron como modelo in vitro.

La metformina redujo significativamente la actividad de la enfermedad inducida por DSS: atenuó el acortamiento del colon, disminuyó las puntuaciones histológicas de inflamación, suprimió las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β) tanto a nivel génico como proteico, y redujo los marcadores de apoptosis epitelial (Bax, caspasa-3 escindida), al tiempo que restableció el Bcl-2 antiapoptótico. Las proteínas de unión estrecha críticas para la integridad de la barrera —ZO-1, E-cadherina y Ocludina— fueron restauradas con el tratamiento con metformina. La microscopía electrónica de transmisión confirmó una mejora en la ultraestructura mitocondrial y de las uniones estrechas.

En cuanto al mecanismo, la colitis inducida por DSS elevó los niveles intracelulares de acetil-CoA, lo que a su vez promovió la acetilación de STAT3 en la lisina 685 (K685), una modificación que favorece la translocación nuclear, la dimerización y la actividad transcripcional de STAT3 de forma independiente a la fosforilación canónica en Tyr705. La metformina revirtió este proceso al reducir la producción de acetil-CoA, bloqueando así la acetilación de STAT3 en K685 y su programa inflamatorio posterior. Cuando se suplementó acetato para restaurar los niveles de acetil-CoA en ratones tratados con metformina, los efectos protectores del fármaco se vieron sustancialmente anulados. De manera similar, Ex527 (que inhibe la desacetilación de STAT3 mediada por SIRT1) atenuó los beneficios de la metformina, y la sobreexpresión de mutantes de STAT3 resistentes a la acetilación confirmó que K685 es el sitio crítico. En ratones STAT3-ΔIEC, la eficacia antiinflamatoria de la metformina se redujo notablemente, lo que confirma que el STAT3 epitelial es el objetivo principal.

Estos hallazgos establecen una vía coherente: metformina → reducción de acetil-CoA → reducción de la acetilación de STAT3 en K685 → supresión de la actividad transcripcional de STAT3 → menor inflamación y mejor función de barrera. Esto representa una acción mecanísticamente distinta a la activación canónica de AMPK por parte de la metformina, e incorpora el metabolismo del acetil-CoA como un nodo farmacológicamente modulable en la CU. El estudio también abre la posibilidad de explorar otras estrategias para reducir el acetil-CoA como tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal.