# Metformina para la Prediabetes en Mujeres Perimenopáusicas: Lo que Muestra la Evidencia

La prevalencia de la prediabetes se ha más que duplicado en dos décadas: la tolerancia alterada a la glucosa afectaba al 9,1% de la población mundial en 2021 y se proyecta que alcance el 10% para 2045. Las mujeres presentan tasas más altas tanto de tolerancia alterada a la glucosa como de glucosa en ayuno alterada en comparación con los hombres, y la prevalencia de diabetes en mujeres supera a la de los hombres a partir del grupo de edad de 70 a 74 años —un patrón probablemente impulsado por la pérdida de hormonas sexuales protectoras durante y después de la menopausia. A pesar de esta carga, la investigación que aborda específicamente el manejo de la prediabetes en mujeres perimenopáusicas sigue siendo escasa.

Esta revisión narrativa de investigadores de la National University of Singapore y el National Taiwan University Hospital abarca cuatro áreas: epidemiología, farmacología, práctica clínica y perspectivas futuras. Los mecanismos de la metformina se analizan en profundidad, incluyendo la activación de AMPK en hepatocitos y células intestinales, la supresión de la gluconeogénesis mediante la inhibición de PKA, el aumento de la expresión de GLUT-4, la elevación de GLP-1, la modulación del microbioma intestinal (incremento de <em>Akkermansia muciniphila</em> y <em>Lactobacillus</em>), y la producción del metabolito supresor del apetito N-lactoil-fenilalanina. El fármaco no se metaboliza y se excreta sin cambios en la orina con una vida media de aproximadamente 5 horas.

Un hallazgo central es que la eficacia de la metformina parece diferir según el estado menopáusico. Las mujeres premenopáusicas podrían obtener un mayor beneficio, en parte porque el estradiol activa por sí mismo AMPK en el músculo esquelético —la misma vía que activa la metformina—, lo que sugiere efectos sinérgicos que disminuyen tras la menopausia. Las diferencias específicas por sexo en la composición del microbioma intestinal, la distribución de la grasa corporal y los perfiles de marcadores inflamatorios modulan aún más la respuesta a la metformina. El Diabetes Prevention Program (DPP) y el estudio CODYCE se citan como evidencia de referencia que respalda el uso de metformina en la prediabetes, especialmente en personas de alto riesgo en quienes los cambios en el estilo de vida por sí solos son insuficientes.

Más allá del control glucémico, la revisión destaca los roles emergentes de la metformina relevantes para las mujeres perimenopáusicas: reducción de la testosterona en el SOP, mitigación de la inflamación del tejido mamario, una alternativa endometrial a la terapia con progesterona, y la modulación de los ejes hipotálamo-hipófiso-ovárico (HPO) e hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HPT). Estos efectos pleiotrópicos sugieren que el fármaco podría abordar simultáneamente múltiples comorbilidades menopáusicas. Agentes más nuevos como el tirzepatide se reconocen como alternativas emergentes, pero el consolidado perfil de seguridad de la metformina, su bajo costo y la amplitud de sus beneficios mantienen su relevancia clínica.

Los autores concluyen que se necesitan urgentemente ensayos clínicos aleatorizados (ECA) específicos en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas para determinar la dosis óptima, el momento de inicio en relación con la etapa menopáusica y las estrategias de combinación con intervenciones en el estilo de vida. Comprender cómo el descenso del estrógeno altera la farmacodinámica de la metformina podría abrir la puerta a protocolos de tratamiento más personalizados para una población con un riesgo de diabetes tipo 2 en rápido aumento.