Metformina más berberina revierten sinérgicamente el hígado graso a través de la vía AMPK

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo y abarca un espectro que va desde la esteatosis benigna hasta la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. A pesar de su prevalencia y sus graves consecuencias, no existen tratamientos farmacológicos aprobados, lo que genera una demanda urgente de estrategias eficaces. Tanto la metformina —una biguanida ampliamente utilizada como antidiabético— como la berberina —un alcaloide isoquinolínico derivado de Coptis chinensis— activan de forma independiente AMPK y mejoran los parámetros metabólicos, pero su potencial sinergia en la NAFLD no había sido caracterizada en profundidad.

El estudio empleó un diseño experimental dual. In vivo, ratones C57BL/6 fueron alimentados con una dieta alta en grasas durante 12 semanas y tratados simultáneamente con Met, BBR o su combinación. In vitro, hepatocitos humanos HepG2 fueron expuestos a ácido oleico y ácido palmítico (OA/PA) para simular una sobrecarga lipídica y luego tratados con los mismos agentes. La sinergia farmacológica se cuantificó mediante el análisis del índice de combinación (CI) (CI < 1 confirma sinergia), y se aplicó un inhibidor de AMPK en los experimentos celulares para verificar la dependencia mecanística de la señalización de AMPK.

En ambos modelos, la terapia combinada superó a la monoterapia en prácticamente todos los parámetros medidos. En los ratones, el grupo Met+BBR mostró las mayores reducciones en el aumento de peso corporal, peso hepático, relación peso hepático/peso corporal y masa de grasa visceral. La glucosa en ayuno, la insulina en ayuno y el HOMA-IR disminuyeron de forma significativa. Los lípidos séricos mejoraron sustancialmente: LDL-C, TG y TC descendieron, mientras que el HDL-C aumentó. El análisis histológico (tinción H&E y Oil Red O) confirmó una reducción de la esteatosis hepática, la infiltración inflamatoria y la activación de las células de Kupffer, y la puntuación de actividad de la NAFLD (NAS) disminuyó significativamente solo en el grupo de combinación. Las enzimas hepáticas séricas ALT y AST, junto con las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6, fueron notablemente suprimidas por el tratamiento combinado. En términos mecanísticos, los niveles de p-AMPK fueron más elevados en el grupo de combinación, mientras que la expresión proteica de SREBP1 y FASN mostró la mayor reducción. En células HepG2, estos efectos fueron revertidos parcialmente por la inhibición de AMPK, lo que confirma que la vía es necesaria para los beneficios observados.

Estos hallazgos sugieren que Met y BBR activan mecanismos complementarios o superpuestos dentro del eje AMPK–SREBP1–FASN, produciendo una supresión aditiva a sinérgica de la lipogénesis de novo y la inflamación. La combinación representa una estrategia terapéutica potencialmente accesible y de bajo costo, dado el establecido perfil de seguridad y la disponibilidad de ambos fármacos. Los resultados proporcionan una justificación mecanística para la realización de ensayos clínicos que evalúen la coadministración de Met+BBR en pacientes con NAFLD.